万珂联合楷莱治疗复发难治套细胞淋巴瘤1例报道

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1、万珂联合楷莱治疗复发难治套细胞淋巴瘤1例报道万珂(Bortezomib)是目前批准上市的唯一治疗恶性肿瘤的蛋白酶体抑制剂,它能特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin-like)活性，对一系列细胞信号转导通路产生影响，诱导肿瘤细胞死亡。国外有多家文献报道万珂单药治疗非霍奇金淋巴瘤(nonhodgkinlymphoma,NHL),总有效率各研究中心报道不等，为39%~58%[1,2],其疗效在初发和复治的患者差异无统计学意义[1]。国外多家研究中心均报道套细胞淋巴瘤相对于其他B-NHL对万珂治疗反应更敏感[1,2

2、,]。基于临床前研究和I、II期临床研究,我们应用万珂联合脂质体阿霉素(楷莱)治疗1例复发难治的套细胞淋巴瘤,并取得了一定疗效,现报告如下。患者，男性，65岁。2003年9月因发现颈部肿块，就诊于我院。当时入院查体：双侧颈部、腋下、腹股沟触及多个肿大淋巴结，肝脾均肿大，骨髓活检示：幼稚B淋巴细胞侵润(B细胞淋巴瘤侵润骨髓首先考虑)，颈部淋巴结活检，送检病理及流式:t(11；14)(＋)，cyclinD1(+)，CD5(+)，确诊为“套细胞淋巴瘤(IVA期)”。经多次标准“R+CHOP(美罗华375mg/m2d1，环磷酰胺750mg/m2/d1，长春地

3、辛46mgd1，阿霉素50mg/m2d1，强的松片60mgd1-5)”方案化疗，浅表淋巴结明显缩小,达到部分缓解（PR）。2004年9月，患者出现便中带血，肠镜检查示：直肠距肛门10cm处黏膜巨大隆起病变；病理活检示：套细胞淋巴瘤。2004年10月起再次给予“R＋CHOP(H：楷莱45mg/m2,余同前)”方案化疗，此后该方案巩固化疗四次直肠肿块无明显缩小,考虑效果欠佳。自2005年5月开始行直肠放疗，放疗后直肠肿块由原来5cm×5cm大小缩小到2cm×3cm大小左右。期间查胸部CT纵隔内未见肿大淋巴结。2005年12月再次入院检查示：双侧颈部、腋窝

4、及腹股沟多发淋巴结肿大；胸部CT：右肺下叶后基底段感染伴右下局部胸膜增厚，纵隔内多发淋巴结肿大；盆腔磁共振：直肠骶骨间隙软组织块大小约2×3cm；右侧髂骨、双侧股骨头异常信号，考虑淋巴瘤侵润。于2005年12月21日起再次行原方案“R＋CHOP(H：楷莱)”化疗1次,复查治疗效果欠佳。2006年4月淋巴结B超示：双侧颈部、颌下、腋窝、腹股沟及后腹膜探及多枚淋巴结回声(与2005年12月相比无明显改变),磁共振示右肝内异常信号,考虑淋巴瘤浸润。于2006年5月12日始行“万珂＋楷莱”方案化疗(万珂1．3mg/m2d1，4，8，11；楷莱45mg/m2d

5、4)，化疗后复查腹部磁共振肝内未见异常信号,6颈部、腋窝、腹股沟、纵隔内及后腹膜淋巴结较2006年4月明显缩小(图1)。于2006年8月11日再次给予该方案化疗，剂量同前。化疗后复查上腹部磁共振：肝内未见异常信号，后腹膜未见肿大淋巴结。2讨论套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma,MCL)是20世纪90年代初期由Raffeld、Jaffe及Banks3人首先提出，是一种来源于淋巴滤泡外套区未成熟生发中心前CD5�+的小B细胞淋巴瘤。细胞遗传学特点是［t(11：14)(q13：q32)］，由11号染色体的bcl-1基因(11q13)易位到1

6、4号染色体免疫球蛋白重链基因启动子的下游，从而导致bcl-1基因表达的上调。bcl-1基因的移位致细胞周期蛋白(cyclin)D1mRNA过度表达，最终导致细胞增殖的调控紊乱。MCL约占NHL的2%~10%[3]，具有惰性和侵袭性的特征，多发生于老年男性，对传统化疗疗效欠佳,预后较差。大多数MCL患者确诊时已为晚期(Ⅲ／Ⅳ期),患者中位生存期约为3年，几乎无长期生存者。在过去的几年里，抗ＣＤ２０单抗-利妥昔单抗治疗MCL虽然在一定程度上提高了MCL的缓解率(缓解率大约为20%~40%)，但是缓解率的提高并未能延长无疾病进展生存时间(中位生存时间为１６

7、．６个月)[4]。6蛋白酶体抑制剂是近年来治疗恶性肿瘤的一个新的突破点。万珂是目前批准上市治疗恶性肿瘤的唯一蛋白酶体抑制剂，首先用于治疗多发性骨髓瘤，并已获得了较为满意的临床效果。最近的研究证明万珂在包括MCL及弥漫大B细胞淋巴瘤在内的NHL亦有较好的疗效，它主要通过NF-kB信号通路，抑制肿瘤细胞的增值并促进其凋亡。国外有文献报道万珂单药治疗NHL总有效率为29%~58%[2]。研究结果显示套细胞淋巴瘤是所有NHL中对万珂治疗最敏感的。GoyA等报道万珂治疗20例套细胞淋巴瘤患者中4例达完全缓解,6例达部分缓解,总有效率为50%,而6例复发性弥漫大

8、B细胞淋巴瘤中只有1例达部分缓解。FisherRI等以万珂单药治疗141例套细胞淋巴瘤的II期临床研究结果显