老年痴呆症的药理学研究进展

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1、老年痴呆症的药理学研究进展.1124.安徽医药AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal2007Dec;11(12)◇小专论◇老年痴呆症的药理学研究进展石平,张黎萍(1.南京医药合肥大药房连锁有限公司,安徽合肥230001;2.北京市崇文区光明医院,北京100061)摘要:本文从神经病理学,脑内生物化学递质两方面综述了老年痴呆症的病因学研究概况;回顾了目前在与中枢胆碱能神经有关的和与B淀粉样蛋白有关的痴呆动物模型的研究进展;从化学药和中医药两个方面详细阐述了老年性痴呆治疗药物的研究进展.关键词:老年痴呆症;药理学;研究进展老年痴呆症(Alzheimer

2、~disease,AD)是一种病因未明的神经退行性疾病.这种疾病主要特征是记忆损失和日常行为能力的丧失,认知障碍和人格改变.病程为5—10年左右.随着人类寿命的延长,其发病率逐年上升.目前全世界已有1700～2000万患者,科学家指出,如果未找到有效的治疗方法,2025年全球预计将有2200万AD患者,到2050年患者人数将达4500万..老年痴呆已成为人类的第3大杀手,仅次于肿瘤及心血管疾病,给社会,家庭,患者带来沉重的负担和痛苦.本文就老年痴呆的病因学,动物模型,药物治疗等方面的研究进展进行综述.1病因学研究进展1.1神经病理学因素AD的主要神经病理变化有脑萎缩,神经细胞减少,

3、出现神经元纤维缠结和老年斑沉积.AD病人的大脑皮质普遍萎缩,以边缘系统和皮质联合区最为明显,嗅球和嗅皮质亦受到相当的损害.神经细胞的丢失是AD脑的一个特点,细胞丢失的主要脑区包括皮质联合区,海马,内侧嗅皮质,杏仁核等.AD患者海马中神经细胞的损害,为其近期记忆障碍提供了很好的解释.边缘系统的其他区域(嗅球,嗅皮质,杏仁核……)和下丘脑的病理性损伤则常可能与AD病人的异常行为(失控性暴行和食欲异常等)有关.AD尸检发现70%脑实质和脑周围出现两种病变,一是在脑神经细胞内,引起脑神经细胞纤维的"缠结","交联";二是在脑神经细胞外形成斑块,集聚在已迟化或已经死亡的神经细胞外围.两种病变

4、都发生在海马区(控制情绪和记忆),皮质部位(控制语言).1.2生物化学因素AD患者脑细胞产生的神经递质有缺损,其中胆碱能神经递质的缺损非常明显.患者脑组织中乙酰胆碱含量明显减少,而合成乙酰胆碱的胆碱乙酰化转移酶活性降低,分解乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶活性明显增高,从而使乙酰胆碱含量明显减少.AD患者脑内的去甲肾上腺素能,5?羟色胺能,多巴胺能,7一氨基丁酸能神经的递质含量及相应受体的数目也不同程度的减少.AD患者脑中蛋白质斑块,其主要成分是淀粉样蛋白(amyloidprotein,p.AP).p—AP来源于其前体APP(amyloidprecuserprotein,APP),APP对身

5、体并不都有害,在低浓度时,对末分化,不成熟的神经元有营养作用;在高浓度,则有毒性作用,可以引起神经纤维退行性病变.2动物模型研究老年痴呆的动物模型主要有与中枢胆碱能神经有关的AD动物模型和与B淀粉样蛋白有关的AD模型等.2.1中枢胆碱能神经有关的AD动物模型乙酰胆碱在AD的病因学中起到较为关键的作用,大部分痴呆症状与乙酰胆碱减少有关,因此目前采用较多的动物模型是从减少大脑皮质乙酰胆碱量人手.目前采用的此类模型主要有:2.1.1兴奋性毒素损伤基底神经核(nucleusbasalisofMey-nert,NBM)所致的AD动物模型NBM主要由中枢胆碱能神经元组成,同时NBM发出纤维投射

6、到大脑皮质广泛区域及嗅球.MuirJL指出与AD相关的记忆和学习障碍是由于NBM的细胞胆碱能神经元变性所引起.故NBM损伤被广泛用于制作AD模型.大鼠单侧注射鹅膏蕈氨酸,损毁NBM胆碱能神经元,表现为学习记忆能力下降,大脑皮层和海马ChAT活性降低,大脑皮层和海马M受体结合容量下降,大脑基底核大细胞性神经团面积变小,细胞数量减少,突触数量显着减少.1991年Farooque等的研究表明,注射鹅膏蕈氨酸后l0d,前脑皮层的胆碱乙酰化转移酶活性下降J.1996年马涤辉等观察到,单侧注射鹅膏蕈氨酸损伤NBM的大鼠海马及丘脑组织中5-HT含量明显下降,与临床AD患者脑内5-ttT变化类似.

7、海人藻酸破坏NBM模型应用也较广,1997年李琳的实验结果证实,海人藻酸毁损NBM的大鼠学习和记忆能力下降,AI3和蛋白样免疫神经元增多,细胞水肿,溶解,溶酶体和微管增加,突触密度减少,变性坏死细胞形成与人AD相似的老年斑.2.1.2选择性损伤基底前脑(BF)胆碱能神经元的AD动物模型基底前脑胆碱能神经元变性在AD神经病理改变中占重要地位,它可引起某些认知障碍.基底前脑神经元可表达神经生长因子(NGF)的受体,而NGF对基底前脑胆碱能神经元的发育和存活起重要作用,现在