老年痴呆症的最新研究进展综述

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1、制药工艺学综述多萘哌齐的制备工艺研究摘要：随着人类寿命的延长,老年痴呆症患者的数量也在快速增加。多奈哌齐作为治疗老年痴呆的首选药物,其合成工艺得到了极大的改善。本文综述了多奈哌齐的合成方法,比较各方法的优缺点,寻找一条适合大规模、商业化生产的工艺路线。、关键词：老年痴呆症多奈哌齐 合成发展前言：老年痴呆症系指发生在老年期的各种痴呆综合征，包括阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)、血管性痴呆(VD)及混合性痴呆。临床症状主要有认知功能减退(痴呆)和非认知功能损害(精神症状)两类。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内

2、老年斑、脑血管沉淀物和神经元纤维缠结[1]。确切的病因尚未得到充分阐明。近年来,国内外临床研究表明,胆碱酯酶抑制剂(cholinesteraseinhibitors,ChEls)是治疗AD的首选药物。目前这类药物主要有:他克林(Tacrine)、多奈哌齐(安理申,aricept)、重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能,exelon)石杉碱甲(双益平,huperzineA)、加兰他敏(galantamine)。本文就将于多萘哌齐的制备工艺进行介绍。1.多萘哌齐的介绍多奈哌齐为六氢吡啶衍生物,其成品以盐酸盐形式存在,化学名称为(±)2,3-双羟基

3、-5,6-双甲氧基-2-{[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐,分子式C24H29NO3HCl,相对分子质量为415.96多奈哌齐为白色粉状晶体,易溶于氯仿,溶于水和冰醋酸,微溶于乙醇和乙腈,几乎不溶于乙酸乙酯和n-乙烷。紫外吸收峰为271nm和315nm波长。多奈哌齐是日本卫材制药有限公司开发的一种乙酰胆碱酯酶抑制剂,用于治疗轻中度AD患者,于1996年11月获FDA批准,1997年1月首先在美国上市,1999年10月在中国上市。目前在世界上50多个国家销售。多奈哌齐是FDA批准的用于治疗阿尔茨海默病的第

4、二个药物,是一种有哌啶基团的具有高度选择性、长效、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂,在治疗剂量范围内,多奈哌齐对AchE的选择性亲和力比对外围组织的丁酰胆碱脂酶(Buc或小肠(平滑肌)无作用,对胸部组(横纹肌)作用不肯定。虽然多奈哌齐96%与蛋白相结合,但它并不取代与血浆蛋白高度结合的药物,如呋塞米、地高辛或华法令与人体白蛋白的结合,同时,这些药物也不取代多奈哌齐与人体白蛋白的结合。此外,多奈哌齐与同时应用的拟胆碱药和其他胆碱脂酶抑制剂(如琥珀胆碱)有协同作用,并可与抗胆碱药起拮抗作用。多奈哌齐有多项优点:作用时间长:每日只需口服1次;药

5、效强,有效率比他克林高3倍;安全性高,药物不良反应小,未显示有肝毒性,主要为胆碱能作用,如恶心、腹泻、肌肉痉挛和乏力等,大部分患者可耐受。目前,治疗AD的药物发展很快,包括胆碱酯酶抑制剂、M1受体激活剂、抗氧化剂、抗炎药物、抑制Aβ形成药物、雌激素、神经生长因子、钙拮抗剂等。但由于AD的确切病因尚不明确,因此,AD的临床治疗还停留在对症施治阶段。从这点来看,多奈哌齐应是治疗AD的首选药。从长远看,治疗AD的根本,应是阻断和逆转AD的发展。目前,普遍认为AD的病因是由多因素共同作用的结果,因此针对不同因素的多药物综合治疗可能是将来A

6、D治疗的发展方向。多奈哌齐会成为综合治疗药物中的重要一员2.合成方法简介国外文献关于多奈哌齐的合成方法报道较多[2-6]，其中合成路线短、收率较高的是3种：一种[2]是5，6-二甲氧基-1-茚酮与N-苄基-4-哌啶基甲醛缩合，然后氢化还原的方法，该法的缺点是中间体进行性记忆和认知功能缺损为特征的中枢神经退行N-苄基-4-哌啶基甲醛合成难度高，收率低(仅18％)，而且需要使用正丁基锂、二异丙氨基锂(LDA)等昂贵试剂；另一种[3]是5，6-二甲氧基-1-茚酮与4-甲酰基吡啶缩合，然后将双键和吡啶环同时氢化还原，但是另有报道[4]该步

7、还原的收率很低，仅为38％；第三种[4]是将5，6--二甲氧基-2-乙氧羰基-1-茚酮与4-氯甲基吡啶反应，然后N-苄基化，最后选择性氢化还原吡啶环，该法缺点是原料4-氯甲基吡啶合成较难，而且氢化还原时需要采用昂贵的Pt02催化剂。通过对上述方法中各步合成原料的系统调研，本文选择了前面第一种的合成路线。特别对N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成进行了改进，设计出新的合成方法，该法不仅收率高，而且原料易得，避免了正丁基锂的使用；在缩合反应中，用氢氧化钠替代文献中昂贵的IDA，使合成路线更适于工业化。合成路线见图2。在吡啶溶剂中3，4-二甲

8、氧基苯甲醛(1)与丙二酸发生缩合反应，然后用雷尼镍(RaneyNi)催化氢化得化合物(3)，再用多聚磷酸(PPA)进行脱水环合得5，6-二甲氧基-1-茚酮(4)；苄基哌啶酮(5)与碘化三甲基亚砜盐在氢氧化钠的作用下制得环氧化物(6)，然后在溴化镁的