老年痴呆症研究进展.doc

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1、老年痴呆症研究进展老年痴呆症乂称阿尔兹海默病，1906年徳国梢神科医牛•罗斯•阿尔兹海默根据脑部解剖结果，首次描述了这种疾病的典型特征：神经元细胞外的蛋白斑块和缠结。接卜-来的5（）年中，学界一百认为记忆缺失是伴随衰老岀现的一种正常现象，这个观念宜到现在依然影响着大多数普通民众。但到20世纪60年代，科学家确信认知能力的降低与人脑小的斑块和缠结数量存在联系。80年代中科学界已经开始揭示产生蛋白斑块和缠结的基础性生化过程。在90年代己经发现了与老年痴呆症相关的基因，笫一种川于改善老年痴呆症症状的药物上市。在21世纪屮PET（positronemissiontomography,正电子断层

2、扌描）技术和脊髓穿刺技术的发展让科学家们可以追踪疾病过程。很多针对疾病过程的药物未能通过临床试验，这渐渐让科学家相信要治疗老年痴呆症，必须在症状出现Z前就要进行适当的干预。1.老年痴呆症的机制B•淀粉样蛋白B■淀粉样蛋白（AB）的界常堆积是老年痴呆症发病的经典基础机制。AB是体内一种由淀粉样前体蛋白通过BACE-1（beta-siteamyloidprecursorprotein-cleavingenzyme1）酶解而成，它在正常水平时能维持神经元功能的稳定不至于过分亢进。主要有两种为A040和AB42,大脑中90%为前者,而AB需要形成纤丝才能发挥神经毒性，而AP42有趋向于聚集的趋

3、势，所以A342的神经毒性更明显。其中nJ溶性寡聚体和中间淀粉样蛋白是毒性形式的代表，可以通过检测CSF屮的可溶寡聚体的含量來预测老年痴呆症的进展程度。淀粉样前体蛋白镶嵌在细胞膜屮，其是否形成淀粉样变化取决于其选择走BACE-1途径还是a-分泌酶途径，如果通过BACE-1途径则生成sAPPB再通过Y-分泌酶生成AB。A0堆积形成的老年斑是老年痴呆症的一个重要特征。老年斑是位丁神经元外，一-种拥有淀粉样蛋白核心的被退变的神经元轴突和树突围绕的球形结构。过多的AB聚合物的会损坏神经突触，阻止神经递质与信号接收神经元上的结合。AB可能与a-7烟碱型胆碱受体结合但是并没有乙酰胆碱的活性而破坏长

4、吋程增强效应，长吋程增强现在认为是记忆形成的基础。2009年,《Nature》的一篇文章提出了对于该经典机制的一个修正观点，认为AB的一位近亲也就是N-APP（淀粉样前体蛋白氨基端的一段肽链）在老年痴呆症屮起到了主要的作用，N-APP与AB相连，通过与之同样的陆催化牛成。N-APP能与DR6（死广受体6）结合从而激活自身毁灭通路造成损伤。在这种学说中，AB的作用就仅仅是对于突触功能的一个损伤。TAU蛋白TAU蛋口正常情况下为微管上的蛋口，它能维持微管的结构稳定性，避免其被解聚，一旦磷酸基团出现在tau蛋白上，就会使后者从微管上脱落下来。长此以往，微管继续解聚,而tau蛋口却聚集形成一种

5、能够T•扰细胞功能的缠结结构。海马处的神经元纤维缠结被认为与记忆力减退密切相关。因为微管为轴浆运输屮重要的纽成部分，所以微管的解聚会阻断神经元细胞体与突触的运输，进一步损害神经元功能。胆碱能学说胆碱能神经元对于学习、记忆、认知能力有很大的影响，研究发现在老年痴呆的早期就能在海马发现胆碱乙酰转移酶的活性的降低，另冇研究发现Meynert棊底核中乙酰胆碱能受体神经元的数量在老年痴呆症的早期就能出现。NMDA受体和AMPA受体在老年痴呆的患者中，在AB的参与下可能出现神经元对其表面的NMDA受体和AMPA受体白噬，加之AB与神经营养因子例如BDNF的受体结合，使神经营养因子作用减弱，进一步损

6、伤神经元。最后导致磷酸化CaM依赖性蛋白激腮II水平降低，长时程增强效应受损。氧化应激学说脑组织中对抗氧化应激的彌的水平比较低下，而不饱和脂肪酸的含量较高，使脑组织成为对氧化应激极为頌感的器官。AB能诱导ROS系统和NOS系统的活化，最终导致胞浆和线粒体屮的钙超载。A[3宜接损害电了传递链屮的复合体IV和线粒体DNAo脂质的过氧化产物促进TAU蛋口的磷酸化和聚集。大量的ROS和NOS在线粒体中聚合物I、IV牛成，随着线粒体膜通透性的增高和通道的开放加ZAB对于p53的作用，诱导神经元的凋亡的产生。炎症和AP清除障碍AB在细胞内形成或者在多种细胞种类之间通过低密度脂蛋白受体和关蛋白运输。

7、广泛存在的载脂蛋白E（APOE）和a2-巨球蛋白在这一过程中冇重要作用并协助细胞外斑块的形成，是一种分子伴侣。小胶质细胞能够直接吞噬A3,星形胶质细胞通过受体介导的内化作丿IJ同样也可以清除AB。小胶质细胞和星形胶质细胞在老年痴呆症病患中被激活，同时分泌一些促炎因子和急性期反应物。糖基化终末产物受体（RAGE）介导细胞外AB对细胞的神经毒性和炎症效应并使循坏中的AP进入中枢神经系统。中枢神经系统的炎症反应使神经系统结构发生改变、血脑屏障损害。另