慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展论文

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1、慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展论文【关键词】肝炎,乙型,慢性；抗病毒药；综述全球约有3.5亿人感染乙型肝炎病毒(HBV)。由于HBV缓慢的病毒清除动力学和自发的基因变异性，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗在临床上仍然是一种挑战。抗病毒治疗基本分两大类：免疫治疗与核苷类似物治疗。每一种抗病毒药物都有其内在的局限性。现将慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展综述如下。1免疫治疗感染HBV后的转归与机体的免疫状态密切相关。从免疫学的观点看，HBV是一个非细胞病变性的噬肝病毒，肝脏的损伤主要来自于机体免疫系统对感染的肝细胞的清除过程以及在此过程

2、中由非特异性T细胞产生的多种炎性细胞因子的作用。调节免疫可能清除病毒。1.1干扰素干扰素是一种细胞因子，它并不直接杀灭或抑制病毒，而是作用于靶细胞的受体，激活细胞的抗病毒和免疫调节作用。一项汇总837例的研究结果显示，乙型肝炎病人使用干扰素4～6个月.freelRNA减少3。1.5DC疫苗DC是目前已知体内功能最强的APC，较其他APC最大特点是能够活化初始T细胞。CHB病人外周血中DC的增殖数量较正常人明显降低。HORIIKE等4给CHB病人注射含HBsAg的DC疫苗，发现血浆中IL12含量及含CD83、CD

3、86的DC细胞明显增多。体外用CHB病人自体DC负载HBsAg后回输体内，发现可有效抑制HBV复制，降低病毒载量并促使HBeAg的血清转化。故在打破机体的免疫耐受中，增强特异性的DC介导的免疫反应就有可能终止慢性HBV感染。物2核苷类似2.1嘧啶类核苷类似物2.1.1拉米夫定(LAM)LAM自1998年被批准用于治疗慢性乙型肝炎以来，证明本品具有抑制HBV复制，促进HBeAg抗HBe血清转换，改善肝组织学病变和肝功能的作用，其安全性和耐受性较好。LAM主要作用位点为HBVDNA多聚酶，可迅速降低病人的血清病毒水

4、平，但不易彻底清除肝内病毒的共价闭合环状DNA(cccDNA)。在长期应用过程中出现因HBV聚合酶基因的变异(YMDD变异)，降低对药物的敏感性，进而发生耐药现象。部分病人停药后病情加重能完全抵消原来的治疗效果，少数病人可导致致命的不良反应，是传染病病原治疗中遇到的新问题，给今后抗HBV核苷类似物新品种的新药临床验证设计和验证期限以及被审批用于临床应该掌握多大的安全性尺度提出了新的挑战。2.1.2恩曲他滨(FTC)FTC是一种含氟的胞嘧啶核苷类似物。体内外研究证明，FTC对HBV和HIV的抑制作用是LAM的4～1

5、0倍。其与阿德福韦双酯等没有交叉耐药性的药物联合治疗，可以产生更大的抑制HBV复制的作用。FTC能抑制HBVDNA聚合酶和HIV逆转录酶。该药已被美国和部分其他国家批准上市用于治疗HIV1感染。Ⅱ期临床试验发现，对初治乙型肝炎病人给予FTC(200mg／d)治疗48周，能降低血清HBVDNA3个log10水平，并能显著改善肝组织学5。然而，由于该药的结构与LAM相似，所以可以出现相同位点的变异和相同的耐药率。但最近有报道认为，核苷类联用治疗慢性乙型肝炎效果并不优于FTC单药,所以其临床应用价值有待进一步验证。2

6、.1.3克拉夫定克拉夫定的作用机制不同于LAM和阿德福韦。因其3′位上有羟基，形成了三磷酸酯LFMAUTP结合在活性部位，诱导聚合酶构象发生变化，使病毒DNA链的合成不能顺利进行。在临床前试验中，该药对各种动物模型及其细胞株模型均无明显毒性作用。Ⅰ期临床试验结果也显示其安全性、药代动力学性质及耐受性良好。目前正在进行的Ⅱ期临床研究公布的试验结果表明，克拉夫定具有良好的耐受性和抗HBV活性，有望进入Ⅲ期临床研究。同时克拉夫定和FTC联合治疗慢性乙型肝炎的Ⅱ期临床研究也在进行中。2.1.4替比夫定是一类新型的用于

7、治疗慢性乙型肝炎的左旋核苷类似物，具有特异性、强效抑制HBV的作用。国际性Ⅲ期GLOBE研究替比夫定和LAM治疗慢性乙型肝炎的疗效与安全性，结果显示，替比夫定作为一种新型有效的核苷类抗病毒药物在慢性乙型肝炎的治疗中显示其优势。与LAM相比，替比夫定可有效地抑制慢性乙型肝炎病毒复制，达到更高的HBVDNAPCR检测不到的比率、HBeAg血清转换率和ALT复常率。替比夫定治疗研究显示的早期快速的病毒清除与52周、104周治疗应答的相关性将有助于理解和优化治疗方案。该药安全性和耐受性均好。虽然与LAM存在交叉耐药的可能

8、，但耐药的发生率更低。因此替比夫定的诞生是核苷类药物的又一个进步，为慢性乙型肝炎的治疗提供新的手段。在HBeAg阳性和HBeAg阴性的病人中，替比夫定和LAM相比，显示了更有效的抗病毒作用，较低的耐药率和原发治疗失败率6。现在国内已经开始使用。2.1.5环氧羟碳脱氧鸟苷(BMSZ00475)BMSZ00475为鸟嘧啶核苷类似物，在细胞内磷酸化后成为三磷酸盐，后者具有抗