麻醉药肝外代谢研究进展

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1、麻醉药肝外代谢研究进展肝脏是机体中最大的实质器官，参与体内物质代谢和能量代谢。围术期绝大多数药物都要在肝脏进行生物转化。肝移植无肝期，由于机体处于没有肝脏的状态，许多麻醉药物的代谢必然受到不同程度的影响。传统观念认为在此阶段须减少麻醉药物的用量，防止麻醉药蓄积。近年来研究发现，肝移植无肝期部分麻醉药物，如丙泊酚、罗库溴铵等的药代动力学并未发生明显变化。由此推测可能存在麻醉药的肝外代谢途径或肝外代谢途径功能增强。一、药物在体内的代谢及影响因素　药物进入机体后主要以两种方式消除：一种是药物直接以原型随粪便、尿液或呼吸道排出体外；另一种是药物在体内

2、经代谢后，以代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。药物的代谢，也称生物转化，是药物从体内消除的主要方式之一。麻醉药通常有数条代谢途径，其目的是将脂溶性的、有活性而无法排出的药物转变成水溶性、灭活的物质，从而能通过肾脏或胆道排出体外。药物在体内的代谢主要有两个步骤，分别为I、II相反应。I相反应包括氧化、还原、羟化和水解，主要通过细胞色素P450进行氧化或羟基化反应。其代谢产物可能活性已较小，也可能反应性较好甚至是有毒物质。通常I相反应代谢产物进入II相反应，即与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或硫酸根等结合或经甲基化、乙酰化后排出体外。咪达唑仑需进行I、II

3、相反应代谢。另一些麻醉物则主要通过II相反应代谢，如吗啡。肝脏含有许多Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的酶，是药物代谢的主要部位。随着生物化学和分子生物学如蛋白质分离纯化技术、免疫抗体标记及cDNA技术的发展和应用，越来越多的药物代谢酶在肝外组织和器官中被发现。如I相反应的主要酶系CYP450及黄素单加氧酶（FMO）、过氧化酶系、环氧化物水合酶等；Ⅱ相反应的葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶、甲基转移酶、氨基酸结合酶等。同时由于对药物代谢研究的不断深入，人们发现药物的代谢不仅仅发生于肝内，有些药物如吗啡、普奈洛尔、洛西泮等可在肝外组织中代谢；有些

4、药物如氨基比林、红霉素、环磷酰胺和阿糖胞苷等在肝内及肝外均有代谢；而有些药物的部分代谢过程仅在肝外的特定组织进行，如维生素D3的1位羟化仅于肾脏中进行。瑞芬太尼则主要被肝外的非特异性酯酶代谢。参与药物代谢的肝外组织包括血浆、皮肤、脑、肺、肾脏、肾上腺、胃肠道等，且肝外组织又因其各自的组织解剖及生理功能的不同而具有不同的代谢特点。肝外药酶分布广泛、含量少、可被诱导或抑制，并在多种生理及病理过程中起着重要的作用。肝外药酶种类很多,但其中主要为CYP450酶、转移酶和脱氢酶三大类。目前，在药物肝外代谢研究中，主要研究的Ⅰ相代谢酶是CYP450酶，包

5、括CYP1A1、CYP1B1、CYP2和CYP3A等。同一种酶在不同动物之间和同种动物不同品系之间活性是有差异的。有作者发现，大鼠体内的酶活性较其他动物物种低25%，其中CYP450活性和NADPH细胞色素C还原酶活性最低。人肺中的CYP450含量和活性比大鼠体内的更低。这种不同种属造成的差异，在肝外代谢中十分普遍，因此当分析比较动物实验数据时，特别是将动物结果推论到人时必须十分慎重。此外，有些肝外药酶的活性还有显著的个体差异。年龄对肝外代谢的影响也很普遍，其规律与大部分生理功能相一致，即婴幼儿时期酶活性低下，随发育逐步增强，至成年达到高峰，

6、老年时再度下降。例如肺微粒体酶活性以及人和多种动物肾中UGTs活性都是如此。另有研究结果发现，性别对肝外代谢是有影响的。如雌性大鼠肾中组胺N甲基转移酶的活性仅为雄性大鼠的一半，但在小鼠中则相反。疾病对药物的肝外代谢也有影响，例如肾功能不足时，肾中药物的甘氨酸结合反应变慢，因此，当尿毒症病人使用对氨基水杨酸时，药物的半衰期延长。目前，在一些自身免疫性疾病中已发现CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A，CYP11A1，CYP17，CYP21和UGT是自身免疫性抗体的靶蛋白，由于这些靶蛋白受到自身抗体的攻击，其活性受到影

7、响，势必会影响到对药物在肝外组织中的代谢。药物、毒物和食物等多种外源性及内源性物质对肝外代谢均会产生一定的影响，主要表现为对肝外药酶的诱导和抑制作用。如雌性大鼠饥饿72小时后，小肠中苯并芘羟化酶的活性下降为正常饮食的对照动物的75%；给雄性大鼠以无脂肪的饲料，则酶活性下降30%，而给予纯化的精饲料，一天之后此酶活性几乎消失。又如在饲料中加入10%鱼肝油可诱导大鼠肠道环氧化物水化酶。多环烃类可诱导大鼠肾中UDPGT的活性和皮肤中的P450酶系。而苯巴比妥类、利福平、酮康唑、西咪替丁和致癌剂、3-甲基胆蒽类以及糖皮质激素、性激素、抗生素及维生素D

8、3等也被发现是某些肝外药酶的诱导剂和抑制剂。一些诱导剂和抑制剂还具有组织特异性，如中药汉黄芩素能引起鼠肾内的芳烃羟化酶活性降低，却能使肺内该酶的活性增加；而在显著增