体外药物肝代谢研究进展_1

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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果体外药物肝代谢研究进展【摘要】目的：介绍药物体外肝代谢方法的最新进展.方法：根据近几年的文献资料进行分析、综合、归纳.分别按肝微粒体体外温孵法、肝细胞体外温孵法、肝匀浆体外孵育法进行介绍.结果：体外肝代谢研究方法发展迅速.结论：目前主要的药物体外肝代谢方法各有利弊，但对于新药开发来都是必不可少的研究手段.【关键词】肝代谢;微粒体，肝;肝细胞;药代动力学0引言肝脏是药物主要的和重要的代谢器官，是药物生

2、物转化的主要场所，是富含参与药物代谢的一个庞大的依赖细胞色素P450的混合功能氧化酶系统，大多数药物的Ⅰ相和Ⅱ相代谢反应都是在肝药酶系统的参与下发生的，因此药物的体外代谢模型主要是以肝脏为基础的，并以其特有的优势和特点在药物代谢的研究中得到广泛的应用.体外药物的肝代谢研究已经发展很长时间，与体内代谢研究相比，体外代谢研究有许多优点，①体外代谢研究可以排除体内诸多的干扰因素，直接观察到代谢酶对底物的选择性代谢，为体内代谢研究提供重要的线索和依据.②对于体内代谢转化率低且缺乏灵敏检测手段的药物来说，体外代谢不失为一种很好的研究手段.③

3、体外代谢研究具有快速简便的特点，适合大量化合物的药动学筛选.课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果④不需要消耗大量的样品和实验动物，因而研究费用相对较低［1］.我们从体外肝代谢模型入手，综述了近年来药物体外肝代谢的文献.　1肝微粒体体外温孵法肝微粒体体外温孵实验是采用从肝脏中提取的肝微粒体，并加入还原型辅酶II(NADPH)再

4、生系统，在体外模拟生理环境下进行代谢反应，采用高效液相色谱(HPLC)、高效液相色谱质谱联用法(HPLCMS)等测定方法对原型药及代谢产物进行测定的一种体外代谢的实验方法.Ⅰ相代谢Ⅰ相代谢又称为官能团反应，包括氧化、还原、水解、水合等反应.NADPH为还原型酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，是许多药物生物转化反应中不可缺少的辅助因子，它在这些反应中起到还原剂的作用，体系中只要NADPH浓度达到1mmol/L时，便足以维持药物代谢反应进行，但NADPH价格较高，且不易长时间保存.因此常采用NADPH再生系统来代替NADPH.即利用相对稳定和

5、廉价的辅酶II(NADP)与6磷酸葡萄糖在6磷酸葡萄糖脱氢酶的作用下生成NADPH.　　6磷酸葡萄糖＋NADP磷酸葡萄糖脱氢酶－磷酸葡萄糖内脂＋NADPH课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果　　文献［2］研究了吡喹酮在大鼠肝微粒体内的代谢情况，发现在不同诱导剂对大鼠肝微粒体诱导后其羟基化代谢产物不同.姚庆强等［3］则

6、利用大鼠肝微粒体温孵实验对黄皮酰胺的正反异构体的代谢情况进行了考察，并采用HPLCMS对其代谢产物进行定性和定量，发现右旋和左旋的黄皮酰胺均代谢产生3去氢黄皮酰胺.姜敏等［4］应用CYP3A特异性诱导剂地塞米松、CYP2B诱导剂苯巴比妥、CYP1A诱导剂β－萘黄酮分别对Wister大鼠进行在体诱导,建立肝微粒体温孵及NADPH再生体系,HPLC紫外检测法测定.研究结果提示甲基莲心碱具有酶促动力学代谢特性;CYP3A及CYP2B是介导甲基莲心碱在大鼠体内生物转化的CYP450亚酶,其中主要参与甲基莲心碱代谢的为CYP3A.王汝涛

7、等［5］研究了染料木黄酮在大鼠肝微粒体代谢的酶动力学，研究发现CYP1A参与了染料木黄酮的代谢,CYP1A的抑制剂可能会与染料木黄酮发生代谢相互作用,从而降低染料木黄酮的代谢速率.曹露晔等［6］研究了蓝萼甲素在大鼠体内外的代谢转化，发现蓝萼甲素在大鼠肝微粒体和胆汁中可被代谢转化,主要代谢产物为羟基化蓝萼甲素.Sung等［7］研究了KR60436在大鼠和人肝微粒体中的代谢情况，发现在两种微粒体中KR60436可产生7种氧化代谢产物，其中4种为氧化代谢产物.Anne等［8］采用大鼠和人肝微粒体孵育体系，对rhazinilam进行体

8、外孵育，发现其在大鼠肝微粒体中可被氧化为3种代谢产物，并确定CYP2B6为主要的药物代谢酶.Ⅱ相代谢课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发，应着重选对国民经济具有