药物代谢研究进展

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1、药物代谢研究进展摘要肝脏药物代谢酶是决定中药复方体内过程的关键因素，复方中化学成分对药物代谢酶的抑制或诱导作用是屮药复方在药动学层次上产生相互作用的主要机制.本文首先建立中药配伍与肝脏药物代谢酶的相互作用技术，在有效组分、有效部位和饮片三个层次发现中药与肝脏药物代谢酶之间的相互作用，筛选发现中药复方中对肝脏药物代谢酶的诱导或抑制成分，探索肝脏药物代谢酶对中药成分代谢作用的具体亚型，结合中药复方作用的体内过程，系统阐述中药成分与机体Z间的相互作用，为屮药配伍、药效和安全性评价提供理论依据，为建立基于肝脏代谢酶表达方剂整体性研究的新模式提供技术支撑.关键词：中药；肝脏药物代谢

2、酶；配伍；相互作用药物代谢是指药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程，贯穿药物研发的整个阶段，代谢过程通常由一系列酶促反应来完成，其结果是将外源性物质（包括药物和毒物）进行化学反应处理，使其失活排出体外。近年来随着对于药物相互作用产生不良反应的报道增多，以及药物代谢直接制约新药研发成本的问题的产生，使得对药物代谢酶的酶学基础、分布及反应特性等方面的研究变得必不可少。《FDA关于药物相互作用研究指南》屮指出：在新药开发阶段，新药的代谢特征及其与其他药物的相互作用应该尽可能早地提出与探讨，这些数据将成为评价新药安全性和有效性的参考。因此木文通过查阅国内、外文献，对药酶的一些代

3、谢特性进行了系统化梳理，希望可以提供药物代谢酶的一些知识参考，从而为药物研发、临床研究屮对药物代谢的研究提供有用的信息。在药物研发过程中，对药酶的性质及其参与的代谢反应的研究和探讨是选择和决定药物研发方式的基础，也是药物代谢动力学、药理毒理学研究领域的重耍方向。冃前关于药物代谢酶还存在很多问题值得研究，尤其是指在现代药物研发中，对新候选药物进行代谢产物、代谢酶确定及酶诱导和抑制活性的早期筛查，目标是希槊药物候选物仅有有限的酶抑制和诱导活性，且代谢产物具有低毒和高效的药理特性。这些问题的研究将对药物代谢过程和新药开发起指导性作用，也将为临床药物的合理、安全及有效性应用提供有

4、效的依托。1基于药物代谢酶建立药物间相互作用技术细胞色素P450酶对中药成分间相互作用有重要影响，其中一个重要表现是一种药物通过诱导或抑制P450酶特定亚型，从而改变了另一种药物的代谢清除，影响其血药浓度［12・我们将P450酶引入中药相互作用的研究，建立了基于药物代谢酶的药物相互作用平台.2肝脏药物代谢酶对中药的影响美国食品药品监督管理局发布的药物相互作用指导原则要求对主要的药物代谢酶进行评估，以鉴定P450介导的药物相互作用，这些酶包CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A.如果某一P450亚酶对新化合物的代谢清除贡献率>；

5、25%,则此新化合物与该亚酶的诱导剂或抑制剂之间很可能发牛药物相互作用.选择相互作用的药物进行体内评价也很重要，因为这样可以确定由于基因多态性对酶活性和药物处置的影响，已确定是否选用多种抑制剂进行研究.3基于PXR-CYP3A4稳定转染细胞株筛选相关成分利用分泌型Gaussia荧光素酶报告基因pGLuc-Basic系统,将报告基因载体和人PXR表达载体共转染HepG2细胞，通过G418压力筛选获得稳定转染细胞株.通过阳性药物验证实验，以及条件优化，建立药物相互作用体外快速筛选体系，筛选影响PXR-CYP3A4通路的活性成分.3.1人参中皂昔成分的孕烷X受体激动特性筛选为深

6、入研究人参对CYP3A4底物类药物代谢影响及可能产生相互作用提供线索.采用PXR-CYP3A4稳定转染工程细胞株结合报告基技术，对13种皂昔成分进行PXR激动特性筛选；应用RT-PCR技术检测Rgl对CYP3A4mRNA表达影响.结果显示：13种皂昔成分在筛选终浓度为10mol/L时，20(S)-人参皂背F2、2O(S)・原人参皂背三醇激活了PXR-CYP3A4,其余□种皂甘成分均不同程度对PXR产生了拮抗效应或未见明显效应；Rgl能浓度依赖性下CYP3A4表达，与报告基因筛选结果具冇一致性.人参皂昔成分对PXR激动和拮抗效应可能影响CYP3A4底物类药物的代谢而产牛药物

7、相互作用[3,4].4结论中药方剂的配伍规律研究所面临的主要问题不是现代科学技术和方法方面的问题，主耍是研究思路的创新，即如何找到屮药方剂配伍研究的最佳切入点，将有特色的研究技术、方法以及众多的研究结果有机地结合起来，同时紧紧围绕中医药理论体系，发现中药方剂配伍规律，并初步揭示其本质.基于中药方剂在临床上被广泛用，特别是在治疗中医消化疾病方面也有着确切的临床疗效和广泛使用，阐明屮药与肝脏药物代谢酶Z间的相互作用，一方面通过中药复方对CYP450酶活性的影响为临床合理联合用药提供实验依据，另一方面期望发现中药复方在药物代谢酶层面