药物代谢动力学的研究进展

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1、药物代谢动力学的研究进展摘要：药物代谢动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排池过程及K变化规律的一门学科，从20III:纪屮叶创逑至今己取得很人发展，并在新药研究和临床用药个体化过程中发挥巨大作用。而且，细胞生物学和分子生物学技术的发展和应川为药物代谢动力学的研究提供了一次技术性的革命。人类细胞色素P450S对许多内源、外源性化合物在体内的I相生物转化有重要作用人类细胞色素P450是存在于肝脏微粒体浞合功能氧化酶系的主要成分，足一组由许多同工酶组成的超基因人家族，对许多内源、外源性化合物在体内的1ffl生物转化有重要作用，在药理学、谛理学研究中有着$要意义。本文就人类细胞色素P

2、450酶与药物代谢动力学的研究进展进行说明。关键词：药物代谢：表达系统；CYP450S；基因调控；1P450s的研究现状CPY450S最初发现于20世纪60年代初，随后一•系列的研究阐述了CYP450s的功能，并在70年代分离纯化了各种主耍的CYP450S亚型并可制备各种M工酶抗体。80年代后，相继鉴定弁克隆了CYP450S的基因，发现了CYP450S基因的调控因子及其功能。0前，每年仍有人景的CPY450S基因被发现和克隆，新的分子学手段也使得CYP450S基因调控的脉络不断清晰丫起来。随着人类基因组计划的完成，人类编码074503的菽因已菽木明确，冇55个基因，29个假菽因，隶

3、属于17个基因家族小的42个亚家族。CYP450S具奋与一氧化碳结合的光谱特性、多态性、多底物特异性及可诱导性等特点，因此可根拋K特性进行酶含弾:及获刑测定，M含朵同工酶的制备及对CYP450S调控机制的研究。随着分了•生物学技木的不断发展，CYP450S与外源物和内源物相互作用的研究将对阐明药物的作用机制以及疾病的预防和治疗ft有极其重要的意义。2与药物代谢关系密切的p450酶2.1CYP1A1（72乙氧基试卤灵脱乙基酶）编码CYP1A1的基因是最¥被分离兑隆的基因之一，是由Conney等于1959年首先发现，并就32甲基胆蒽对CYP1A1的诱导进行了验证。其氨基酸顺序68%与CY

4、P1A2相同，CYP1A1在肝脏屮的含景很低，主要存在于肝外织，例如肺脏，但极界易被多环芳香烃类物质如32甲基胆蒽诱导、活化，使肝脏含梁速增加2.2CYP1A2（咖啡去甲基酶）CYP1A2也是一种可由多环芳香烃诱导的CYP亚型，由515个氨基酸残基组成，相对分子质fi58，294，主要在肝脏表达，近年來发现，在脑、肺、肠道和脐带静脉中也奋CYP1A2基因的少量表达。人类CYP1A2的含暈约占肝脏总量的13%，仅次于CYP3A和CYP2C亚族，位于第3位，具有重要的生理学和毒理学意义。CYP1A2参与了咖啡因、非那西丁、醋氨酸、17P2雌二醇、普萘洛尔、维拉帕米、硝苯地平、丙咪嗪等20

5、几种药物的代谢，另外在十儿种前致癌物的激活或火活中发挥粟要作川，且其活性与药物的疗效或靑性及某些肿瘤的易感性密切相关。2.3CYP2A6（香豆素72羟化酶）CYP2A6是CYP2A家族的主要酶。Yamano等于1990年从人的cDNA文库中分离出2种cDNA。根据它的鉍®酸序列，属于2A家族。敁活兑隆出一种具有功能的cDNA，即2A6，其氨基酸序列85%与大鼠肺内的2A3相似。Yun等于1991年从人肝微粒体中分离出了CYP2A6，约占成人肝微粒体CYP450的4%。CYP2A6可催化香豆素的羟化反应及72乙氧菽香豆素的02去烷难反应。CYP2A6只在成人肝脏屮被检测到，而胎儿吋期无

6、此亚型的表达。3异源性表达CYP450s系统3.1暂时表达系统即把质粒或病毒转染到衍主细胞中进行a制表达，敁后衍主细胞裂解，裂解产物中含有人景表达的CYP450S。最早作为宿主的是非洲绿猴的肾COS细胞，可简单快速表达多种CYP450S。现多用牛痘病毒或杆状病毒感染人HepG2或Hela细胞表达哺乳类CYP450s。3.2稳定性表达系统即把完整的或稳定的质粒转染到细胞系中，在细胞内S制表达，细胞对长期生长，逑立已知代谢表现型的细胞系。常用的宿主有酵母、细菌、哺乳类细胞、转基因动物等。最早作为宿主的是酵母，在酵母中首先表达出大鼠CYP1A1，根据代谢活性、氨基酸序列和免疫活性等几个标准

7、，在酵母屮表达的人鼠CYP1A1和人鼠肝脏屮CYP1A1无明显差别。目前，常用真核生物细胞如屮国仓鼠V79细胞系、B淋巴细胞系等作为宿主。现己表达出多种人类CYP450S如CYP1A1,CYP1A2,CYP2A6,CYP2B6,CYP2D6,CYP2C9,CYP2C19,CYP3A1,CYP2E1和CYP3A4等，为肝脏毒理学、遗传毒理学等领域开辟了广阔的应川前景。3.3转基因动物蛣近，美国国立癌症研究院代谢实验室已成功繁育出可稳定表达人CYP1A2,CY