健康人体内奈韦拉平国产胶囊剂和进口片剂的生物等效性研究

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1、健康人体内奈韦拉平国产胶囊剂和进口片剂的生物等效性研究作者：刘文演，周细根，梁生林，温永顺【关键词】药动学　　0引言　　奈韦拉平（nevirapine）是人体免疫缺陷病毒（HIV1）的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI).奈韦拉平与HIV1的逆转录酶（RT）直接连接并通过使此酶的催化端断裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性［1］.我们以国产奈韦拉平胶囊剂为受试制剂，进口奈韦拉平片为参比制剂，采用高效液相色谱法（HPLC）观察健康男性受试者的血药浓度经时过程，计算相应的药动学参数，以评价奈韦拉平国产胶囊剂与进口片剂的生物等效性.　　1材料和方法　　1.1

2、材料安捷伦1100液相色谱仪（美国安捷伦公司）；低温高速离心机（德国SIGMA公司）；振荡器（美国科尔帕默仪器公司）；万分之一天平（上海衡平仪器仪表厂）.甲醇、乙腈，色谱纯，Merck公司生产；磷酸、磷酸二氢钠、三氯乙酸、三乙胺，AR级，上海化学试剂公司生产.受试制剂：国产奈韦拉平胶囊剂，批号0309001，每粒200mg，浙江华海药业股份有限公司生产；参比制剂：进口奈韦拉平片，批号304185d，每片200mg，德国勃林格殷格翰生产；奈韦拉平标准品：批号556503002，含量99.8%，浙江华海药业股份有限公司提供.　　1.2方法　　1.2.1分组和血样采集2

3、0例健康志愿者，男性，年龄18~22岁，体质量55~65kg，身高160~172cm.受试前经体格检查及血、尿常规等检查正常，给药前2g，给药后0.5，1，2，3，4，5，6，8，12，24，36，48，72，96，120，144h，各采集静脉血4mL，血样置标号塑料试管中，室温放置2h，3000r/min低温离心20min，分取血浆，置-30℃冰箱保存，测定前自然解冻，间隔1L血浆样品，加入20μL500mL/L三氯乙酸，漩涡振荡，4℃下离心5min（15000r/min），取上清液25μL进样，HPLC分析，以外标法进行定量.　　1.2.3方法学考察与评价色谱柱：

4、HypersilC18柱（150mm×4.6mm，0.5μm）；流动相：乙腈:0.01mol/L磷酸二氢钠（含0.01mol/L三乙胺，磷酸调pH至5.0）=18∶82(V/V)；流速：1.0mL/min；柱温：45℃；检测波长：240nm；进样量：25μL；灵敏度：0.01AUFS.取健康人的空白血浆0.2mL，分别加入奈韦拉平系列标准液，配成0.1,0.5,1.0,2.0,3.5和5.0mg/L的血浆样品，混匀，按血浆样品处理项处理后作HPLC分析.以样品峰面积（X）对药物浓度（C）进行线性回归，得回归方程：C=81.45X+58.65（r=0.9995），奈韦拉

5、平在0.1~5.0mg/L范围内，线性关系良好.最低检测浓度为0.1mg/L.采用DAS1.0软件进行参数计算，Cmax，Tmax用实测值表示，AUC0-t用梯形法计算，时间范围取0~144h，AUC（0-∞）=AUC（0-t）+Ct/λZ，Ct为最后一点的血药浓度，λZ为末端相消除速度常数，t1/2可按t1/2=0.693/λZ求出.相对生物利用度的计算公式：F1=［AUC（0-t）（受试制剂）/AUC（0-t）（参比制剂）］×100%，F2=［AUC（0-∞）（受试制剂）/AUC（0-∞）（参比制剂）］×100%.　　2结果　　奈韦拉平国产胶囊剂和进口片剂的有关药

6、代动力学参数及生物等效性见表1，经统计学检验，两者之间的差异无显著性意义（P>0.05）.本次研究有多名受试者发生轻度不良反应，表现为恶心、乏力、头痛、腹痛等.　　表1奈韦拉平国产胶囊和进口片剂的药代动力学参数及相对生物利用度　略　　3讨论　　我们采用高效液相色谱法测定人血浆中奈韦拉平浓度［2］，其流动相的配制及血样的提取方法均较为简单、经济，回收率高，峰形良好，血浆中内源性杂质不干扰药物的测定.主要药动学参数经对数转换和不转换后使用双单侧检验法，检验参比制剂和受试制剂的等效性和置信区间，所得结果一致.相对生物利用度为F1=101.50%，F2=102.00%，

7、奈韦拉平国产胶囊剂和进口片剂的两组参数中Cmax，Tmax，AUC（0-144h），AUC（0-∞）均经对数转换后进行方差分析和双单侧t检验，其差异无显著性，即受试制剂和参比制剂生物等效.【参考