多靶点抗肿瘤药舒尼替尼致甲状腺功能减退的观察与处理.doc

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1、多靶点抗肿瘤药舒尼替尼致甲状腺功能减退的观察与处理【摘要】舒尼替尼是一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，目前已被批准用于治疗转移性肾细胞癌及格列卫治疗失败或不能耐受的GIST[1-2]O其不良反应轻微[3],但其可能诱导甲状腺功能减退也日渐引起重视。目的：为了更好的研究舒尼替尼对甲状腺功能的影响，制定合理的药物监护计划，指导今后的临床应用。方法：本研究收集了25例XX年龄范围：35-72岁，转移性肾细胞癌患者11例和格列卫治疗失败的GIST患者14例)，检测这些患者的甲功全套,包括：促甲状腺素(TSH)游离三碘甲状腺原氨酸(freeT3,FT3)、游离甲状腺素(freeT4,FT4)、抗

2、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroidperoxidaseantibody,TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulinantibody,TGAb)、甲状腺球蛋白(thyroglobulin,TG)。舒尼替尼推荐剂量为50mg/日，每日1次，连续口服4周，休息2周，6周为1个周期。随访时间为2.5-24.5月(中位时间为15.3月)。这些患者既往无甲状腺疾病史，无使用影响甲状腺功能的药物及其他治疗史2结果期间1例患者在服药开始12周内死亡，3例患者为治疗不满12周停药。在21例可接受评估的患者中，本研究根据甲状腺功能将其分为3组（Table.1）：第1组患者为TSH水平升高，发

3、生甲状腺功能减退，共10例（编号从A1-10）,第2组患者的TSH在正常水平的上限，未检测到TSH的激增和FT4的降低，共5例（编号从B1-5）。第3组则为在整个随访期间TSH在正常范围，甲状腺机能正常的患者，共6例（编号从Cl-6）o本研究显示：在服用舒尼替尼后，有47.6%（10/21例患者）的患者发生了甲状腺功能减退，如果包括第2组患者，则比例上升为71.4%（15/21例患者）。同时我们还观察到：有61.9%（13/21例患者）的患者出现了甲减的亚临床症状和（或）体征，主要表现为疲乏、嗜睡、记忆力减退、畏寒、厌食等。其中4例患者接受了L-甲状腺素钠（L-T4）治疗，3例患者上述症状大

4、部分获得了改善本研究还显示：在大部分患者中，我们观察到了TSH的波动，主要表现为：在服药的第4周末，患者的TSH高于其正常水平，但休息2周后，TSH又恢复到正常。我们还观察到：在患者服药的第4周末，后一周期的TSH水平较前一周期有所升高。在部分患者中，TSH变化较为剧烈，可达正常水平的4-6倍同时,我们还检测了患者血清中FT4、FT3、TPOAb、TGAb、TG水平的变化，可以看出：患者的FT4处于正常范围之内（0.94-1.25ng/dl），但部分患者的FT3低于正常水平的下限(1.79-2.45pg/ml),而TPOAb、TGAb、TG则变化不明显3讨论从本组病例我们观察到：舒尼替尼引起

5、47.6%的患者发生了甲状腺功能减退，如果包括TSH±升到正常水平上限的患者，则该比例上升到71.4%。同时，有61.9%的患者出现了甲减的亚临床症状和（或）体征，未出现甲减的典型临床型表现。我们还观察到：在口服舒尼替尼期间及休息期间，TSH出现了上升及下降的波动；同时我们也发现：在口服舒尼替尼期间，后一周期的TSH水平较前一周期有所上升。Rini等［7］的文献报道显示，甲状腺功能减退常发生在第2周期后，大多数为I/II级，III/IV级少见，患者可表现出疲乏为主的亚临床表现，通过补充L-T4大部分症状可改善，这些都与我们在本组病例中观察到的相似关于舒尼替尼引起甲状腺功能减退的机理，目前有多

6、种说法。DesaiJ等［8］的文献报道显示：这可能与舒尼替尼对甲状腺的直接损伤有关，但是尚未有试验室的数据或生物学上的变化支持该观点。而DeborahMannavola等则通过对患者进行甲状腺摄碘131试验及彩色多普勒提出：这可能与甲状腺碘摄取障碍有关，而与舒尼替尼对甲状腺细胞的直接毒性及引发甲状腺自生免疫性病变无关当患者停止口服舒尼替尼后，我们还观察到大部分患者的TSH在大概2月后恢复到正常水平，提示舒尼替尼引起甲状腺功能减退的时间比较短暂，这与FaivreS等观察到舒尼替尼引起毒副反应具有时间及剂量依赖性相关也比较相符[9-10]同时我们也发现：血清T3可降低，主要可能为本组患者患有严重

7、肿瘤，伴发糖尿病及高血压等疾病慢性消耗引起通过本研究，我们希望了解：舒尼替尼引起甲状腺功能减退在年龄、性别、肿瘤类别、肿瘤分期中有无差异，但到随访结束，我们都未能发现明显的差异舒尼替尼在XX年1月被FDA批准用于治疗转移性肾细胞癌及格列卫治疗失败或不能耐受的GIST,其应用时间虽短，但在以后的抗肿瘤治疗中的应用会越来越广泛，这旧需要我们充分了解和掌握其毒副反应，制定合理的药物监护计划。从本研究我们了解到，在患