SIRT1在缺血性脑血管病中的作用和机制-论文.pdf

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1、3l0脑与神经疾病杂志2014年第22卷第4期·综述·SIRT1在缺血性脑血管病中的作用和机制付宝生张健张祥建赵媛赵煦萌崔丽丽王力娜中图分类号：R743．34文献标识码：A文章编号：1006．351X(2014)04．310．03脑梗死后的继发性脑损伤是导致病情加重的重要人类的SIRT1是一种NAD+依赖的包含747个残原因，主要包括氧化应激]、炎症反应[34。、细胞凋亡基的核脱乙酰基酶，相对分子量约120kd。SIRT1是及细胞内钙超载及兴奋性氨基酸毒性作用等，这几种一种无序蛋白，由四个区域组成，即N末端结构域、变因素之间相互作用、相互影响，构成复杂的调控网络，构位点、催化核心和c末端结

2、构域，其中N和c末端导致一系列病理性级联反应。结构域在sirtuin家族中是SIRT1所特有的。除上述结沉默信息调节因子2相关酶1(sirtuintype1，构外，大小结构域之间还有一些环状结构，它们共同形SIRT1)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide成口袋状结构，是NAD的结合位点。口袋附近的可变adeninedinucleotide，NAD+)依赖性蛋白脱乙酰酶，隶环有利于在NAD结合过程中SIRT1催化区域的结构属于sirtuin家族，由于其在多种生命过程和疾病中的重整，是催化活性必不可少的。关键作用日益受到人们的关注。sirtuin家族是从细菌2．SIRT1功能SIR

3、T1参与多种重要的代谢通路，是一种多功能到人类进化过程中高度保守的多效性蛋白质。沉默信蛋白质。作为去乙酰化酶，SIRT1的酶学活性并不局息调节因子sin2(silenceinformationregulator2，SIR2)限于组蛋白，而是包括转录因子和辅助因子、DNA修是最早在酵母菌中发现的组蛋白脱乙酰基酶，后来在复酶、蛋白激酶、磷酸酶和tau蛋白，参与癌症、肥胖、哺乳动物机体内发现了7种SIR2的同系物，分别命名炎症和神经变性疾病的病理生理过程。为SIRT1一SIRT7，组成了sirtuin家族。其中SIRT1基组蛋白H2、H3及H4形成球状结构缠绕DNA，使因与酵母SIR2同源性最高

4、，功能也颇相近。其处于静息状态。当组蛋白的赖氨酸发生乙酰化时，Kaeberlein等首先证明了SIR2与抗衰老相关。热量组蛋白失去正电荷，释放DNA，进行基因转录。相反，控制(caloricrestriction，CR)是除遗传操作以外最强有去乙酰化反应极化组蛋白，促进他们与DNA结合，导力的延缓衰老的方法，CR可以提高从酵母到灵长类致基因非特异性的转录沉默。基因沉默将减少能量消有机体的寿命，而这一过程需要SIR2的参与’。因耗和蛋白合成，这使细胞和有机体遇到热量限制、低温SIRT1与SIR2高度同源，故SIRT1是调节生物生命周及休眠等不利环境时能够生存下来，同时这些措施也期的调节因子。

5、SIRT1通过对组蛋白以及转录因子可诱导神经元的耐受性，保护神经元免受病理性损伤。p53、核因子一KB及FOXO等脱乙酰基作用，在细胞分SIRT1的去乙酰化作用负责异染色质的形成，而组蛋化、凋亡、衰老、代谢调控、转录调节、信号转导、生理节白的去乙酰化能够易化其甲基化，从而增强全面的转律及氧化应激等多种重要的生物学过程中发挥重要作录抑制。用。随着对SIRT1的深入研究，发现SIRT1在多种中转录共激活因子没有DNA结合基序，但能够影响枢神经系统急性及慢性疾病发挥神经保护作用，本转录因子的转录活性。如过氧化物酶体增殖活化受体文就其在缺血性脑血管病中的作用进行概述。辅助活化因子lot(olsub

6、unitofperoxisomeproliferators-一、SIRT1结构和功能activatedreceptor．coactivator．1，PGC．1ot)：SIRT1既可1．SIRT1结构以提高PGC—lot的去乙酰化水平，也能够提高PGC-lot的mRNA和蛋白表达水平nJ。PGC-lot可以提高过基金项目：国家自然基金项目(81371287)氧化物酶体增殖活化受体^y(peroxisomeproliferators—作者单位：050000石家庄，河北医科大学第二医院老年病内科(付宝生、张健、赵媛)；神经内科(张祥建、赵煦萌、崔丽丽、王力娜)activatedreceptor．

7、^y，PPAR~／)和甲状腺激素受体的转录通信作者：张祥建，Email：zhang6xj@~iyun．com活性，从而提高线粒体能量代谢和生物合成。3l1脑与神经疾病杂志2014年第22卷第4期SIRT1去乙酰化转录因子FOXO3，由此提高细胞SIRT1同样可以作用于FOXO、p53等底物发挥其去乙对抗氧化应激的能力，增强转录的FOXO3可以减少细酰化活性。核浆穿梭可能是SIRT1功能调节的机制之胞活性氧的水平。FOXO