替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎临床研究.pdf

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1、替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎临床研究*王蕾，王立新(天津市传染病医院天津市肝病医学研究所，天津300192)摘要:目的综述替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎临床研究进展。方法以国内外研究文献为基础，对文献资料进行分析和总结。结果替诺福韦酯是新型的无环核苷(酸)类似物，临床研究显示，该药对乙肝病毒有很好的抑制作用，同时发现其对于其他核苷类药物诱生的乙型肝炎病毒(HBV)变异株同样有很强的抗病毒活性。该药安全性高，耐药发生率低。结论替诺福韦酯在乙型肝炎病毒感染的治疗中具有广阔的应用前景。关键词:替诺福韦酯;慢性乙型肝炎;抗病毒性;耐药性;安全性中图分类号:R9

2、78文献标志码:A文章编号:1001－2494(2012)18－1449－04［4］慢性乙型病毒性肝炎(chronichepatitisB，CHB)是严重药1次。威胁人类健康的一类重大疾病，抗乙型肝炎病毒(hepatitisB体外实验显示，替诺福韦不经CYP450酶系代谢，因此，virus，HBV)治疗是乙肝治疗的核心内容。核苷(酸)类似物由该酶引起的与其他药物间相互作用的可能性很小。根据抗HBV的临床应用成为CHB治疗史上的里程碑，其问世推临床前研究和多次药物相互作用的研究结果发现，替诺福韦动了CHB治疗的进程［1］。这类药物因其具有迅速抑制H

3、BV［3］与常用的抗反转录病毒药物同时使用无明显相互作用。复制，降低病毒载量，促进HBeAg血清转换，改善肝组织炎在HIV感染者的研究显示，TDF主要经肾脏排泄。轻度症坏死病变，延缓肝纤维化进程的作用，以及良好的耐受性、肾功能不全(肌酐清除率＞50mL·min－1)对其口服吸收率安全性和服用方便等特点，已广泛应用于临床抗HBV治和清除率均无明显影响;中度～重度肾功能不全(肌酐清除［2］疗。替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate，TDF)是一种率＜50mL·min－1)者的肾脏清除率明显下降［5］，但替诺福与阿德福韦酯(

4、adefovirdipivoxil，ADV)相似的单磷酸腺苷类韦可经血液透析而有效清除。似物。它作为广谱核苷(酸)类似物抗病毒药物，继研究其抗替诺福韦是HBV多聚酶的竞争性抑制物，TDF的抑制艾滋病作用之后，发现该药在人免疫缺陷病毒(HIV)合并－1－1常数Ki值为0.18μmol·L与耐ADV(0.10μmol·L)，HBV感染或HBV单独感染的慢性乙型肝炎患者中的研究显－1［4］较天然底物dATP(0.38μmol·L)低2.1倍，William等示其有很强的抑制HBV作用，同时发现其对于其他核苷类应用HBV病毒转染细胞模型HepG2.2.1

5、5细胞株来筛选药物诱生的HBV变异株同样有很强的抗病毒活性。笔者就TDF对于HBV的体外抗病毒疗效，结果其EC50为TDF治疗CHB的临床研究进展做一综述。(1.1±0.3)μm与阿德福韦(0.82μm)相似，而TDF的EC50－1则为0.02μmol·L，其活性较替诺福韦增加了50倍，其原1TDF的基础研究因是由于TDF的细胞渗透活性较替诺福韦强。用试管内TDF是替诺福韦双异丙酰氧基甲酯延胡索酸盐，是替诺HBVDNA多聚酶活性法研究TDF对HBV的野毒株、拉米夫福韦的酯类前体。替诺福韦是一种无环的5'-单磷酸腺苷类定(lamivudine，LA

6、M)耐药株、ADF耐药株的作用，结果显示似物，口服吸收较差，酯化的替诺福韦口服吸收率明显提高，［6］替诺福韦对LAM耐药HBV、ADV耐药HBV有效。并能提高细胞对其摄取能力。TDF口服后很快水解为替诺福韦，被细胞激酶磷酸化生成具有药理活性的产物替诺福韦2TDF治疗CHB的临床研究二磷酸，然后与5'-三磷酸脱氧腺苷酸竞争渗入到病毒DNA2.1TDF治疗HIV/HBV合并感染的CHB的临床研究链中，由于其缺乏3'-OH导致DNA链延长受阻而抑制病毒早在2001年，TDF就被美国FDA批准用于HIV感染者复制。的抗病毒治疗，因此，TDF治疗慢性乙型肝

7、炎的临床研究最在一个随机、双盲、安慰剂对照、剂量增加的试验中，使用TDF75～600mg·L－1，28d，替诺福韦的药动学与剂量成初均来自于HIV/HBV共感染者。［7］比例，口服TDF300mg·L－1后生物利用度为25%，食用标Stephan等对接受含TDF的抗反转录病毒治疗的31准高脂肪餐能使之增至40%，给药后1～2h内替诺福韦达例HIV/HBV共感染者的分析发现，基线时高病毒载量(HBV－1血药峰值。无论饭时或空腹服用TDF，其中间血清消除半衰DNA＞6log10拷贝·mL)的20例患者经过48周治疗，［3］HBVDNA降低了5.37l

8、og拷贝·mL－1，其中HBVDNA＜期为17h。在体外，通过替诺福韦培养原代肝细胞中，替10－1－1诺福韦二磷酸的半衰期为(95±6)