替诺福韦酯在慢性乙型肝炎治疗中的进展

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1、替诺福韦酯在慢性乙型肝炎治疗中的进展【摘要】慢性乙型肝炎是严重威胁人类健康的疾病，多种核昔（酸）类似物如拉米夫定、阿徳福韦酯等长期广泛应用于抗乙型肝炎病毒感染，有效地抑制病毒复制，但随着应用时间延长，其较高的耐药率也受到了广泛的关注。替诺福韦酯2008年被批准用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，并显示了良好的疗效。多项研究证实，替诺福韦酯在拉米夫定耐药者及阿徳福韦酯耐药者均发挥了良好的抗病毒作用。【关键词】慢性乙型肝炎；替诺福韦酯；拉米夫定；阿德福韦酯;耐夯；治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染是危害人类健康的公共卫生问题，在亚洲地区，感染率达到9%〜12%,血清HBV

2、DNA载量与肝硬化、肝癌的发病直接相关［1］。目前拉米夫定（LAM）、阿徳福韦酯（ADV）已在临床广泛应用且取得了良好的收益，但相关的耐药问题也提出了新的考验。我国《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）指出［2］,拉米夫定使用第1、2、3、4年病毒耐药率分别为14%、38%、49%和66%。HBeAg阳性患者使用ADV治疗1、2、3年耐药率分别为0%、1.6%.3.l%oHBeAg阴性患者使用ADV治疗5年，病毒学耐药发生率为20%；研究显示ADV耐药与rtN236T.rtA181V/T变异有关［3］。替诺福韦酯（TDF）是第一个用于人类免疫缺陷病毒（II

3、IV）感染治疗的核芹酸逆转录酶抑制剂（NRTI）,2008年8月在III期临床实验的基础上,被美国食品和药品管理局批准用于CIIB的治疗［4］。替诺福韦酯（TDF）作为抗HBV的一种新型药物，在抑制HBV方面表现了良好的疗效。现就TDF在作用机制、临床疗效（尤其在LAM/ADV耐药者的疗效）、不良反应方面作一综述。1作用机制替诺福韦口服吸收差，通过添加两个酯基转换为替诺福韦酯后，肠道吸收显著增加，在体外实验中英疗效提高约50倍。TDF以剂量300mg/d口服牛物利用度为25%,予高脂饮食后可升高［5］。TDF吸收后脱去酯基转换成替诺福韦，以被动内吞的形式进入

4、细胞，在磷酸激酶作用下激活为活性二磷酸形式，与5,-三磷酸脱氧腺昔酸竞争结合HBVDNA逆转录酶，山于缺乏3J-OH,DNA链的延长被阻断，从而抑制病毒复制［6］。TDF主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌排泄，服药72h后，70%〜80%的药物以原形随尿液排出。基底膜外侧的尿酸盐转运蛋白将药物运输至近曲小管细胞，由顶膜转运体MRP-4和MRP-2分泌至小管内腔［7］。2临床疗效TDF最初作为IIIV感染者的抗病毒药物应用，在IIIV+IIBV合并感染者观察到，TDF对HBV也有强大的抑制作用。2008年获批准用于CHB的抗病毒治疗。2.1TDF在LAM耐药者

5、的疗效Lada等［8］的体外研究显示,对LAM耐药者，包扌舌YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸基序）变异者，TDF仍有效地抑制病毒。VanBmmel［9］等报道了108名CIIB患者（93人曾应用LAM治疗，其中65人存在YMDD变异）采用TDF治疗，随访数据显示LAVI经治（既往曾应用LAM治疗）和YMDD变异均不影响TDF应答。Kuo等［10］报道了9名LAM耐药者加用TDF治疗48周，HBVDNA平均下降4.51ogl0copies/ml,且2人发生HBeAg血清学转换。Manns等［11］也证实了下述结论：70名患者LAM治疗12周以上（其

6、中10人存在YMDD变异）和571名初治者以2:1随机分组，分别予ADV和TDF治疗。48周后，TDF组LMV经治者和初治者ALT止常率（78%：74%）,组织学改善率（80%：72%）,血清HBVDNA不可测率（88%：86%）。随后Manns等［12］又报道了51名初治者和375名LAM经治者（其中10%存在LAM相关变异）予TDF治疗96周,分别有84%和92%达到HBVDNA不可测〈400copies/ml。一项意向性治疗分析［13］,初治组和LAM经治组患者采用TDF治疗96周后，两组病毒不可测率无显著差异。在LAM治疗5年以上的患者中，TDF仍能

7、持续抑制病毒［14］。上述研究均提示无论先前是否接受过LAM治疗，TDF均可发挥良好的抗病毒活性。2.2TDF在ADV耐药者的疗效TDF是一种无环核苗酸类似物，替诺福韦的酯性前体，在结构上与ADV相似。Villet等［15］分别在体内和体外对ADV耐约株进行TDF敏感性试验，TDF仍表现有良好的疗效，但较野生株略有降低。VanBmmel等［16］报道了20例LAM耐药换用ADV治疗仍疗效欠佳者，采用TDF平均治疗15个月后，仅1例病毒抑制欠佳，考虑与肾功能不全，TDF剂量减少有关；19例均达到HBVDNA不可测。治疗48周后4例HBeAg血清学转换，1例HB

8、sAg转阴。Tan等［17］报道了9名患者（其中5人