肾素抑制剂类化合物对人肾近端小管上皮细胞HK-2的毒性研究.pdf

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1、．’＇，哨：．满０４０００４４夸１１Ｂ学；ｌｌＡＫｉｌ＾＾＾■ＭｐＭｌ＾ｉ—？＇ｐ古．＊论文题目：肾素抑制剂类化合物对人肾近端小管上皮细胞ＨＫ－２的毒性研巧工程领域：制药工程研究方向；驾望塾论文作者；汤文洁＾Ａ学校导师：商峰教授国Ｊ［＾企业导师；李萍高级工程师定稳日期：２０１５年０５月２６日嫩心——哪刪－＞－、＞－ｊ■－Ｉ．学位论文使用授权声明本学位论文作者完全了解学校有关保留、使

2、用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华东理工大学可Ｗ将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可Ｗ采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密论文在解密后遵守此规定。论文涉密情况：区／不保密□保密，保密期（年至年）＿＿月＿日＿＿月日＿学位论文作者齡；指导划禮［知Ｉ声日期；＾少年＾月＞＾日日期；年ｒ月日；Ｒ９６５密缀：．１分类号ＵＤＣ：华东理工大学工

3、程硕±学位论文肾素抑制剂类化合物对人肾近端小管上皮细胞ＨＫ－２的毒性研究汤文洁指导教师姓名：髙峰教授华东理工大学李萍高级工程师上海医药集团股份有限公司申请学位级别：硕±工程领域：制药工程论文定稿日期：２０１５．０５２６论文答辩日期：２０１５．０５．２６学位授予单位：华东理工大学学位授予日期；答辩委员会主席：邓卫平教授评阅人：黄永平教授夏广新教授级高工作者声明我郑重声明：本人恪守学术道德，祟尚严谨学风。所呈交的学位论文，

4、是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的结果。除文中明确注明和引用的内容外，本论文不包含任何他人已经发表或撰写过的内容。论文为本人亲自撰写，并对所写内容负责。论文作者签名：年ｒ月曰心沪工大学工程硕±学位论文第Ｉ页华东埋肾素抑制剂类化合物对人腎近端小管上皮细胞ＨＫ－２的毒性研究摘要一种有效手段肾素抑制剂是治疗高血压病的，对该类药物／化合物进行肾细胞毒性研究，可Ｗ为研制该类药物的安全性评价提供依据。ＨＫ－２本课题Ｗ人肾近端小管上皮细跑（）作为体外细胞模型，

5、采用多种方法评价阳性对照物阿霉素和包括阿利吉仑在内的２４个肾素抑制剂类化合物对该细胞的毒性效应。采用刃天青试验检测化合物对细胞存活率／线粒体代谢活性的霞响，测定细胞外乳酸脱氨ＬＤＨ－－）Ｃａｓａｓｅ３ａｓａｓｅ７酶（含量检测化合物致细胞膜损伤，测定细胞巧ｐ和Ｃｐ蛋白活性检测化合物致细胞调亡，使用巧光显微镜观察细胞内磯脂质化。－阳性对照物阿霉素作用ＨＫ２ＨＫ－２细胞的结果表明，阿霉素对细胞有明显的毒性作用，细胞外ＬＤＨ活化细胞内Ｃａｓｐａｓｅ蛋白活性与细胞的存活率／代谢活性负相

6、关２２２＝０９８＝＝（Ｒ．５４和Ｒ０．９９０４），胞内Ｃａｓｐａｓｅ蛋白活性和胞外ＬＤＨ活性正相关（民０．９９８８），，表明阿霉素可Ｗ诱导细胞内憐脂质蓄积引起线较体功能障碍，进而激活细胞调亡程序，－引起细胞坏死，从而表现出对ＨＫ２细胞的细胞毒性作用。研究表明阿利吉仑对ＨＫ－２细，也不，胞的存活率／线粒体的代谢功能没有抑制作用－引起细胞的调亡和细胞膜损伤，ＨＫ２细胞发生轻微的磯脂质化２３个肾但可Ｗ诱导；素Ｒ３ＨＫ－２抑制剂类化合物中，化合物９７在高剂量下可Ｗ致细胞形态改变，发生

7、严重隣－，对ＨＫ２／代谢活性有显著抑制作用脂质化细胞的存活率，但不引起细胞调亡或细胞膜－损伤。高剂量的Ｒ４０７可Ｗ抑制ＨＫ２细胞的存新弓樞细胞膜结构损化致细胞死亡；０４３８Ｒ４２－民４和Ｒ４可Ｗ抑制细胞线粒体代谢活性１、Ｒ５８１Ｒ５８５可２；和Ｗ诱导ＨＫ细胞发生调亡并引起细胞膜结构损伤；Ｒ４２３、Ｒ４２５、Ｒ４８４和Ｒ５２２能引起细胞膜结构损伤，民４２３－但不影响细胞线粒体功能、Ｒ４２５民５２２ＨＫ２。高剂量的和能诱导细胞发生严重稱－脂质化。其余化合物１２个肾素抑制剂类化合物

8、在ＨＫ２细胞上，未适示出对细胞存活和对细胞线粒体代谢功能的抑制，也不引起細胞的调亡和细胞膜结构破坏，但在高剂量下都可Ｗ诱导ＨＫ－２细胞发生和同剂量阿利吉仑相近或稍强于阿利吉仑的磯脂质化。－：ＨＫ２细，，关键词肾素抑制剂，胞细胞毒性磯脂质华东理工大学工程硕±学位论文第ＩＩ页ＳＨＫ－ｔ；ｕｄｙｏｎｃｙｔｏ１ｉｉｔｆｒｅｉｉｉＨ２２说Ｕｓ：ｏｘｃｏｎｎｎｈ化ｔｏｒｓｏｎｕｍａｎ扮ｄｎｇｙｙ（）ＡｂｓｔｒａｃｔＴｈｅｒｅ打ｉ