基于转铁蛋白受体(TfR1)的肿瘤与脑部疾病靶向治疗研究进展.doc

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1、基于转铁蛋白受体(TfRl)的肿瘤与脑部疾病靶向治疗研究进展摘要：人转铁蛋白受体(TfRl)在不同组织器官中普遍表达，其主要功能是协助转铁蛋白在细胞和血脑屏障内外转运，维持细胞铁平衡。在肿瘤细胞中以及血脑屏障中，TfRl的表达水平明显高于正常细胞组织，因此，TfRl被认为是肿瘤靶向治疗和脑部疾病靶向治疗的重要靶点。基于TfRl靶向治疗的药物载体主要有转铁蛋白(Tf)、抗TfRl抗体、TfRl结合肽，这些生物大分子能与TfRl特异性结合，结合之后可以通过受体介导的跨胞转运机制进入细胞或穿过血脑屏障。将小分子药与这些载体偶联可以促进许多亲水性的化疗药物或神经治疗药物进入肿瘤细胞或血脑屏障，

2、而许多中枢神经治疗性大分子则主要通过融合蛋白的方式与抗TfRl抗体连接转运进入中枢神经系统。关键词：转铁蛋白受体；肿瘤靶向治疗；脑靶向给药BasedontheTransferrinReceptor(TfRl)oftheTumorandBrainDiseaseProgressinTargetedTherapySHAOMing,LIUYu(CollegeofLifeScieneeandTechnology,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,Jiangsu,China)Abstract：HumanTfRlwasuniversallyexp

3、ressedindifferenttissues・ThemajorfunctionofTfRlwastofacilitatedeliveryoftransferrinacrosscellsandblood-brainbarrier(BBB).Asaresult,ironhomo-stasiswasmaintained.TfRlwasrecognisedasacriticaltargetfortumorandbraindiseasetherapyduetoitsoverexpressionintumorcellsandBBB.Inrecentyears,drugcarriersbased

4、onTfRlrecognitionweredevelopedsuchasTransferrin(Tf),anti-TfRlantibodyandTfRlbindingpeptide・ThesecarriersbindtoTfRlspecificallyandenterintocellorBBBthroughreceptormediatedendocytosis・Chemicalsconjugatedwiththesecarrierscanbefacilitatedtoenterintotumorcellsandbraintissue・Therapeuticproteinscanbeen

5、gineeredtofusedwithanti-TfRlantibodyandtransportedacrossBBB・Keywords：TfRl;Tumortargettherapy;Braindirecteddelivery1转铁蛋白受体(TfRl)简介转铁蛋白受体(TfRl)是一种在不同组织和细胞系中普遍表达的糖蛋白。但在恶性增殖细胞中，TfRl的表达水平明显高于其再正常组织细胞中的表达水平[1-3]o由于TfRl的表达与癌细胞的增殖和肿瘤的发生进程相关，TfRl被认为是肿瘤治疗的重要靶点。除了在肿瘤细胞组织高表达，在血脑屏障中TfRl的表达量也较正常组织高⑷。近些年，TfRl被

6、认为是药物跨血脑屏障转运的重要靶受体，通过靶向血脑屏障表面的TfRl,将特定的药物运送至脑实质，可以改善阿兹海默病、帕金森病和急性中风等疾病的治疗[5]。血脑屏障由内皮细胞、毛细管基底膜、星形胶质细胞终足和嵌入在毛细管基底膜的周细胞组成⑹，许多血液中的化合物包括几乎所有分子量大于lkD的大分子药物和超过98%的小分子药物都很难穿过血脑屏障进入脑实质⑺8],然而许多大脑所必须的营养物质如转铁蛋白、叶酸、瘦素、胰岛素都能够通过相应的受体或转运体穿过血脑屏障进入脑实质[9-11]oTfRl是由两个分子量约为90kD的亚单元单体组成的同源二聚体。每个单体包括一个大的胞外C-末端结构域，一个单次

7、跨膜结构域和一个短的胞内N-末端结构域[12],配体结合域位于C-末端（640~760位氨基酸）。在生理环境下，载铁转铁蛋白通过受体介导的跨胞转运机制穿过血脑屏障，在内化之后，载铁转铁蛋白从TfRl中释放并被再循环至细胞膜上[13J5]。目前，已有很多学者采取了基于受体介导的跨胞转运机制运送药物穿过血脑屏障或进入癌细胞，这其中TfRl抗体是药物靶向转运的主要载体。TfRl抗体融合蛋白、TfRl抗体偶联脂质体、TfRl抗体偶联小分子抗肿瘤药等免疫