肿瘤靶向治疗研究进展

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1、肿瘤靶向治疗研究进展杨阳1.序言近20年来，人类对癌症的细胞生物学和遗传学方而的认识有了E速的发展，一系列重大发现包括癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等使癌症研究由细胞生物学水平转变到分子生物学水平，一系列新的概念包括信号传导、细胞周期、DNA修复等己经在从酵母、线虫到果蝇、小鼠等多种牛物模型实验中得到验证。20世纪80年代初，出现了以多约耐药（multidrugresistance,MDR）性因子，即P■糖蛋口为目标的逆转耐药性药物，以此为契机，人量以阻滞与肿瘤的增殖、进展相关的分子为口标而开发的新型抗肿瘤药物被研制成功，这一类药物被称为分子靶向治疗药物（mol

2、eculartargetedtherapeuticdrugs）o在研究战略上分子靶向性药物不是将杀伤肿瘤细胞的效果作为目标，而是以一些在肿瘤细胞细胞膜上或细胞内特杲性表达或高表达的分子为作用靶点，能够更加特杲性的作用丁•肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，同时降低了对正常细胞的杀伤作用。与肿瘤增殖、进展相关的靶分子人体分两类：-•类为主要在肿瘤细胞方而表现的牙常分子群，包括增殖因子及其受体、信号传导分子、细胞周期相关分子、凋亡相关分子、耐药相关分子、肿瘤抗原等；另一类为在宿主应答细胞表达的、血管新生相关分子和与浸润、转移冇关的分子群，包括黏附分子、基质金属蛋白酚、血管

3、新牛分子等。肿瘤的分子靶向约物按照作用机制不同町分为以下几类：（1）信号传导阻滞；（2）抑制血管新生、抗转移；（3）细胞周期调节；（4）基因治疗；（5）免疫、疫苗疗法等。一些分了靶向药物在相应的肿瘤治疗中已经展现出值得期待的疗效，本文将介绍近年来多种新型的肿瘤分子靶向治疗药物的原理及其临床研究进展。1.1.肿瘤分子靶向药物发展历史传统上，新药的研究与生命科学的进步密不可分。19世纪和20世纪前页，药物的來源主要是从人然产物屮分离和提取。代表药物如吗啡、阿司匹林、磺胺类药物、胰岛素、青霉素和激素等。100多年前，徳国细菌学家PaulEhrlich提出了化学治疗（chemot

4、herapy）这一名词，201比纪40年代青霉索提纯的成功真正实现了他的设想。青霉索的作用是破坏DNA合成过程中重要的酶，而哺乳动物细胞一般拼无细胞撰，因之毒性很小。根据同样设想，人们开始了针对肿瘤细胞可能存在的“特异性”靶点的研究，但迄今为止抗肿瘤化疗尚未达到抗感染化疗的水平。现在的抗肿斓化疗药物攻击的靶点多集屮于细胞的活跃增殖，或导致异常增殖的物质如DNA,蛋白质和基因等，这就是我们常驻说的细胞毒类药物。严格地说这些药物也都有作用的靶点，只是特异性不强而已，常常“敌我不分”。1960年以來，医学药物的发展方向逐渐转为以病因为靶点，比如钙拮抗剂、非箔体抗炎药、抗病毒药和

5、免疫抑制剂等。但是由于肿瘤是一类多病因和多阶段的进展性疾病，多数很难从单一病因解决。而一些对病因较为明确的肿瘤，例如乳头状病毒引起的子宫颈癌、HBV导致的肝癌、HIV导致的NHL和多发性血管肉瘤等，无论从预防和治疗的角度来考虑,抗病毒治疗仍然是最好的选择。近年来，随着分子生物学技术的提高和从细胞受休和增殖调控的分子水平対肿瘤发病机制的进一步认识，开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗。人们称之为“靶向治疗”。这些领域包括具有靶向性的表皮牛长因子受体阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物，抗肿瘤血管牛•成的纱物，抗肿

6、瘤疫苗，基因治疗等，并在不到10年内有了长足的进步。分子靶向约物实际属于病理牛理治疗，也就是封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠止其病理过程。它们在临床上的共同特点是：具冇靶向性；具冇非细胞毒性作用；具冇调节作用和细胞稳定（cytostatic）的作用；临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；毒性的作用谱和临床表现与现在常用的细胞毒类药物有很大区別；与常规治疗（放疗、化疗）合用可能有更好的效果。1.1.细胞信号传导信号（包括激素、半长因子及细胞因子）与细胞农面或细胞膜屮的受体结合，细胞遂接受分子信号，该信号再通过细胞膜经一系列步骤传递给细胞内分

7、子，后者再活化转录因子。这一系列的信号活动被称为信号转导通路。很多细胞外信号通进诱导细胞内信号转导通路而调控细胞活动，这些通路最终会聚于一种蛋白激酶上，常常涉及受体蛋白的磷酸化，后者再磷酸化其他细胞蛋白，化学信号通过数种蛋白磷酸化最终影响转录因子，使细胞内的转录因子活化或失活。所有受体一般都有两个主要部份：1）配基结合区（ligand-bindingdomain）,它确保配基的特异性；2）效应区（effectordomain）,它在配基结合受体后起动，产牛牛物反应。活化了的受体再与其他细胞成份发生作用，以完成信号转导过程。受体