DPP—4抑制剂研究进展

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1、DPP—4抑制剂研究进展-权威资料本文档格式为WORD,若不是word文档，则说明不是原文档。最新最全的学术论文期刊文献年终总结年终报告工作总结个人总结述职报告实习报告单位总结摘要DPP-4抑制剂是一类用于治疗2型糖尿病的口服降糖新药，可改善血糖控制，并且不会诱发低血糖和增加体重。与原有药物相比，DPP-4抑制剂在用药安全性方面具有显著的优势。本综述介绍已上市的DPP-4抑制剂及其作用机理和临床研究。关键词DPP-4抑制剂2型糖尿病西格列汀R977.15A1006-1533（2013）07-0050-05我国20岁以

2、上的成年人中糖尿病和前期糖尿病患病率分别为9.7%和15.5%,有9240万糖尿病患者和1・48亿前期糖尿病患者［1］。其中，2型糖尿病占90%以上［2］。目前2型糖尿病的治疗以小分子口服药为主，磺月尿类、格列奈类、双弧类、嗟哩烷二酮类和Q-糖昔酶抑制剂是常用的2型糖尿病治疗药物，但随着时间的推移它们的疗效逐渐降低，并且存在着较多的不良反应：二甲双弧引起胃肠道不良反应并存在乳酸性酸中毒的风险；磺服类增加体重并可能引发低血糖；罗格列酮（卩塞瞠烷二酮类）增加心血管疾病的风险［3］；毗格列酮（卩塞噪烷二酮类）增加骨折和膀胱

3、癌的风险。因此，研制疗效更高、毒副作用更小的口服降糖药物非常有必要。1肠促胰岛素系统肠促胰岛素（incretin）是一类在肠道生成的具有促胰岛素分泌作用的中等长度直链多肽激素，在人体内分为胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1,GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)。其中，GLP-1的作用特点包括：①仅在餐后生成，促进胰岛B细胞分泌胰岛素从而降低血糖，不会诱发低血糖；②在体外可调节胰岛0细胞再

4、生、增殖和存活，这一机制或可稳定或逆转病情；③抑制胰岛a细胞分泌胰高血糖素；④延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制；⑤降低食欲，减少食物的摄入；⑥抑制肠道分泌脂蛋白并可能降低作为心血管疾病危险因子的餐后高血脂，从而具有心脏保护作用⑷。GLP-1可被二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)快速降解(1〜2min),之后由肾脏清除。DPP-4抑制剂(列汀类药物)通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，抑制GLP-1降解，从而提升GLP-1在血液中的浓度，取得改善血糖控制、保护B细

5、胞功能的效果。因此，列汀类药物不会诱发低血糖和增加体重，与原有药物相比，在用药安全性方面具有显著的优势。2上市品种迄今，世界范围内已上市7个DPP-4抑制剂(图1)：西格列汀[5](sitagliptin)、维格列汀[6](vildagliptin)、沙格列汀[7](saxagliptin)、阿格列汀[8](alogliptin)、利格列汀[9](linagliptin)、吉格列汀[10](gemigliptin)和替格列汀(teneligliptin)。其中，西格列汀、维格列汀和沙格列汀已在我国上市[11],阿格列

6、汀和利格列汀已在我国提出临床申请，吉格列汀在我国则由LGLifeSciences授权双鹤制药开发。列汀类药物己有7种单方制剂，以及9种复方制剂上市(表1),为医生处方提供了诸多选择。列汀类药物的处方特性见表2。列汀类药物尽管IC50各不相同，但在各自的治疗剂量下对DPP-4的抑制率大体相似[12-13]o它们都有较高的口服生物利用度，并且不受进食与否影响；吸收快，达峰时间通常在1〜2ho除维格列汀一日2次给药外，其余列汀类药物都是一日1次给药。列汀类药物中只有沙格列汀主要由CYP3A4/A5代谢外，因此，发生药物相互

7、作用的风险低。除利格列汀通过肝肠循环排泄外，其余都主要通过肾脏排泄（表3）。3临床研究3.1西格列汀3.1.1单独用药在一项为期24周的随机化、双盲、安慰剂对照研究中，741例2型糖尿病患者（18〜75岁，不服用其他降糖药，1型糖尿病、不稳定心脏疾病、严重肾功能损伤等患者排除在外，平均HbAlc基线为8.0%）随机分为低剂量组（100mg、qd）、高剂量组（200mg.qd）和安慰剂组。结果表明，相对于安慰剂组，西格列汀组显著降低HbAlc（低剂量组和高剂量组分别为-0.79%、-0.94%,P<0.001）、空腹血

8、糖（低剂量组和高剂量组分别为T・0mmol/L、-1.2mmol/L）和餐后血糖（低剂量组和高剂量组分别为-2.6mmol/L.-3.0minol/L）,值得注意的是，HbAlc基线高的患者（大于9%）的HbAlc降低效果更明显（低剂量组和高剂量组分别为-1.52%.-1.50%）o另外，胃肠道不良反应发生率较安慰剂组稍高，体重变化不明显，耐受