种dpp抑制剂比较ppt

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1、DPP-4抑制剂比较篇审批号：82.406,022DPP-4抑制剂的化学结构ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism12:648–658,2010.一、氨基酰类2、β-氨基酰类二、尿嘧啶类维格列汀沙格列汀西格列汀利格列汀阿格列汀1、α-氨基酰类DPP-4抑制剂的相似点和不同点DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:7–18.不同点相似点化学结构选择性(体外实验)代谢(改变/未改变；代谢产物有/无活性)清除(肾/肝)药效(治疗剂量)给药频率(每天

2、一次/两次)特殊人群应用(如肝/肾功能不全)疗效(HbA1c下降)耐受性安全性目录基础研究篇临床研究篇全球获批情况及中国适应症比较目录基础研究篇PK/PDDPP-4选择性药物间相互作用临床研究篇全球获批情况及中国适应症比较DPP-4抑制剂的吸收和分布沙格列汀西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀达峰时间(h)121-41.751-20.7-3最大药物浓度224ng/mL817±250ng/mL245±65.7ng/mL110ng/mL9.6ng/mL药物曲线下面积278ng·h/mL7.9±1.22μmol/h1090±280ng·h/m

3、L1223ng·h/mL124nmol·h生物利用度(%)27587856330蛋白结合率(%)2<103892075-99分布容积(L)2151198±3070.5±16.15811110-30602.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5141.ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism.2010;12:648–658.安立泽®是强效、持久的DPP-4酶抑制剂沙格列汀西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀剂量(mg)25mg每天一次100

4、mg每天一次50mg每天两次25mg每天一次5mg每天一次与DPP-4结合方式2共价键非共价键共价键非共价键非共价键IC50(nmol/ml)20.5183.571Ki(nM)31.32.6(活性代谢产物)1318--T1/2(min)5023(活性代谢产物)3.5<2--活性GLP-1水平的增加1,22-3倍2倍3倍2-3倍2-3倍1.安立泽说明书2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5143.Wangetal.BMCPharmacology2012,12:2IC5

5、0:半数抑制浓度，Ki:抑制系数；反映对DPP-4酶的抑制效力T1/2：半数解离时间，反映与DPP-4酶的结合时间-文献未报道DPP-4抑制剂的代谢、生物转化和清除沙格列汀西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀半衰期(h)12.53.1(活性代谢产物)12.42-312.4-21.4128-184肝脏代谢(%)2512121010主要CYP异构体2CYP3A4/5CYP3A4CYP2C8未发现未发现CYP3A4主要代谢产物2羟基化物氧化物、羟基化硫酸盐和葡糖苷酸轭合物水解葡糖苷酸轭合物去甲基化、乙酰化去甲基化与原型相比代谢产物活性250%

6、无活性无活性无活性无活性主要排泄途径2肝肾肾肝肾胆道相对清除速度2迅速中等迅速中等在肾脏中清除慢2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5141.ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism.2010;12:648–658.沙格列汀一天一次给药，有效维持全天24小时对DPP-4活性的抑制作用DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:7–18.西格列汀、阿格列汀、利格列汀的半衰期长，一天一

7、次给药，保持24小时对DPP-4活性抑制作用沙格列汀虽然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4为共价键结合，解离缓慢，并且代谢产物有活性，因此保一天一次给药，能够保持24小时对DPP-4活性的抑制作用维格列汀半衰期短(2-3h)，产物无活性，不能保持对DPP-4酶24小时的抑制作用目录基础研究篇PK/PDDPP-4选择性药物间相互作用临床研究篇全球获批情况及中国适应症比较DPP-4家族简介DPP-4属于蛋白酶家族的成员之一另外两个具有催化活性的DPP-4家族成员为DPP-8和DPP-9DPP-8和DPP-9蛋白序列中分别有26%和2

8、1%的氨基酸与DPP-4相同部分临床前实验显示，DPP-8和DPP-9与T-细胞活化和增殖的抑制作用相关Deacon CF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:7–18KirbyM,etal.C