新型降糖药DPP_4抑制剂研究进展_陈文文

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1、中国医院药学杂志２０１６年３月第３６卷第６期ＣｈｉｎＨｏｓｐＰｈａｒｍＪ，Ｍａｒ２０１６，Ｖｏｌ３６，Ｎｏ．６·５１１··综述·新型降糖药ＤＰＰ－４抑制剂研究进展陈文文，党和勤，耿涛，王彦辉，刘燕琳，尹玲，李振山（泰山医学院附属医院药剂科，山东泰安２７１０００）［摘要］二肽基肽酶－４（ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌｐｅｐｔｉｄａｓｅ－４，ＤＰＰ－４）是研发新型降糖药物的热门靶点。目前，已经发现许多ＤＰＰ－４抑制剂，其中一些化合物已经进入临床应用。本文介绍了ＤＰＰ－４抑制剂在降糖药中的地位及作用机制，综述了

2、近年来不同结构类型ＤＰＰ－４抑制剂的研究进展。［关键词］二肽基肽酶－４；作用机制；ＤＰＰ－４抑制剂［中图分类号］Ｒ９７７．１＋５［文献标识码］Ａ［文章编号］１００１－５２１３（２０１６）０６－０５１１－０７ＤＯＩ：１０．１３２８６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ．２０１６．０６．２１ＳｔｕｄｙｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＤＰＰ－４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｓｎｏｖｅｌａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｄｒｕｇｓＣＨＥＮＷｅｎ－ｗｅｎ，ＤＡＧＮＨｅ－ｑｉｎ，ＧＥＮＧＴａｏ，ＷＡＮＧＹａｎ－ｈｕｉ，ＬＩ

3、ＵＹａｎ－ｌｉｎ，ＹＩＮＬｉｎｇ，ＬＩＺｈｅｎ－ｓｈａｎ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＴａｉｓｈａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＳｈａｎｄｏｎｇＴａｉ’ａｎ２７１０００，Ｃｈｉｎａ）ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌｐｅｐｔｉｄａｓｅ－４（ＤＰＰ－４）ｈａｓｂｅｅｎａｎｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇｔａｒｇｅｔｆｏｒｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇｎｅｗａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｄｒｕｇｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ，ｍａｎｙｎｏｖｅｌＤＰＰ－４ｉｎｈｉｂｉ

4、ｔｏｒｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｖｅｌｏｐｅｄａｎｄａｐｐｌｉｅｄｉｎｔｏｃｌｉｎｉｃｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ，ｓｔａｔｕｓｏｆＤＰＰ－４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃｄｒｕｇｓａｓｗｅｌｌａｓｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｗｉｌｌｂｅｄｅｓｃｒｉｂｅｄ，ａｎｄｒｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｒｅｓｅａｒ－ｃｈｅｓｏｎＤＰＰ－４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｗｉｌｌａｌｓｏｂｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．ＫＥＹＷＯＲＤＳ：ｄｉｐ

5、ｅｐｔｉｄｙｌｐｅｐｔｉｄａｓｅ－４；ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎ；ＤＰＰ－４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［４］糖尿病是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引析，使得基于靶点的药物设计策略成为开发新型起的以慢性高血糖为特征的严重威胁人们生命健康ＤＰＰ－４抑制剂的重要手段。迄今，人们已发现了多的代谢性疾病。根据国际糖尿病联盟近期报告，种具有显著降糖活性的ＤＰＰ－４抑制剂，其中包括已２０１４年全球糖尿病患者约有３．８７亿，全年糖尿病死经上市的ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ（１），ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ（６），ｓ

6、ａｘａ－［１］亡人数约有４９０万人。由于血糖随单药治疗时间ｇｌｉｐｔｉｎ（７），ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ（１４），ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ（１６），ｇｅｍ－的延长呈逐渐恶化趋势，当前治疗糖尿病的优选方ｉｇｌｉｐｔｉｎ（４），ａｎａｇｌｉｐｔｉｎ（９），ｔｅｎｅｌｉｇｌｉｐｔｉｎ（１０），案一般是应用两种或两种以上不同类型的降糖药。ｔｒｅｌａｇｌｉｐｔｉｎ（１５）。本文介绍了ＤＰＰ－４抑制剂在降糖上述治疗方法一定程度上可以有效地降低血糖，但药中的地位及作用机制，并对近年来不同结构类型［２］是由于低血糖、

7、体质量增加等药物不良反应的出ＤＰＰ－４抑制剂的研究进展进行综述。现极大地限制了传统降糖药物的临床应用。因此，１ＤＰＰ－４抑制剂在口服降糖药中的地位研发新型的降糖药物迫在眉睫。由于ＤＰＰ－４抑制剂促胰岛素分泌作用具有葡肠促胰素是一类在食物刺激下由肠道分泌的激萄糖依赖性，发生低血糖的概率低，而且该类药物对素，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性，主要有体质量无影响，优于多数传统口服降糖药物。因此葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（ｇｌｕｃｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＤＰＰ－４抑制剂在国内外临床指南中逐步得到充分

8、认ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃｐｅｐｔｉｄｅ，ＧＩＰ）和胰高血糖素样肽可，治疗地位不断提升。２０１５年，美国内分泌医师（ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ－１，ＧＬＰ－１）。研究表明ＧＬＰ－协会与美国内分泌学会联合颁布的最新糖尿病临床１较ＧＩＰ具有更强的促胰岛素分泌作用，而ＧＬＰ－１实践指南指出，糖化血红蛋白（ｇｌｙｃｏｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ［３］在体内极易被ＤＰＰ－４分解灭活，故通过抑制Ａ１ｃ，ＨｂＡ１ｃ）＜７．５％的初治患者可根据具体情况ＤＰＰ－４以提高ＧＬＰ－１水平，对于糖尿病的治疗