新型降糖药GLP-1简介

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1、GLP-1药物研究进展2021/9/17文献来源肠促胰素类药物的发现和发展基于GLP-1的两类药物作用机制临床应用汇报提纲注：HbAlc：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1(2010版)首次在我国将GLP-1类似物列为T2DM治疗推荐用药中国2型糖尿病防治指南（2010年版）中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中国医学前沿杂志(电子版).2011,3:54-94.1929年，中国学者冯德培、侯祥川、林可胜教授在国际上率先发现并命名了肠抑胃素(enterogastr

2、one)。同年，Zunz和LaBarre教授发现在狗身上应用这种物质后可引发低血糖，进而将该物质命名为“肠促胰素”(incretin)。1969年，Unger和Eisentraut等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与胰岛之间的关联，提示这样一个系统能够整合从肠道到胰岛细胞之间的营养、神经和激素信号，从而调控胰岛素、胰高血糖素、生长抑素或胰多肽的分泌。营养物质尤其是碳水化合物可刺激这类激素的释放，当血糖升高时刺激胰岛素释放。肠促胰素类药物的发现和发展Y.Fanetal.GLP-1biologyandGLP-1basedantidiabet

3、ictherapy[J].JournalofChinesePharmaceuticalSciences.2013,22,7–27.1971年，Elrick等发现，在血糖变化水平相同的情况下，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰素效应”。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素肽1（GLP-1）。GIP与胰腺β细胞上的特异性受体结合，促进胰岛素分泌，但T2DM的循环GIP水平正常或升高，同时GIP对β细胞的促胰岛素分泌作用显著降低，对α细胞也没有作用，因而限制了其

4、临床应用。1986年，Drucker等和Orskov等分别在对哺乳动物胰高糖素原基因的克隆和序列测定过程中，发现GLP-1是人2号常染色体长臂的胰高血糖素原基因编码，而后经修饰的具有30个氨基酸的肠肽类激素，在食物的刺激下由回肠和结肠的L细胞分泌释放入血，从而发挥葡萄糖依赖性促进胰岛素的合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌、减轻体重等生理作用。肠促胰素类药物的发现和发展对DDP-4不敏感的长效GLP-1类似选择性DDP-4抑制剂,阻止内源性GLP-1和GIP失活T1/2=1.5-2.1min被DPP-4降解肠促胰素类药物的发现

5、和发展天然人GLP-1给予外源性GLP-1以调节血糖是一种治疗T2DM的可行方案？基于肠促胰素的治疗DPP-4抑制剂如：西格列汀等GLP-1受体激动剂基于exendin-4治疗如：艾塞那肽人GLP-1类似物如：利拉鲁肽基于GLP-1的药物艾塞那肽(Exenatide,商品名百泌达)利拉鲁肽(Liraglutide,商品名诺和力)基于GLP-1的药物艾塞那肽(Exenatide,商品名百泌达)短效GLP-1受体激动剂2005年首个获准的GLP-1类似物是两栖动物美洲毒蜥唾液中多肽exendin-4的人工合成多肽有53%的序列与哺乳动物G

6、LP-1重叠,可耐受DPP-4的降解T1/2=10h最初通过肾小球滤过作用被排出,随后在蛋白酶的作用下被水解不推荐终末期肾病及肾功能严重损害的患者使用(肌酐清除率<30ml/min)基于GLP-1的药物C-16棕榈酰脂肪酸基于GLP-1的药物利拉鲁肽(Liraglutide,商品名诺和力)长效人GLP-1类似物与天然GLP-1高度同源(97%)其分子结构是在天然GLP-1分子结构上更换了一个氨基酸,并增加了一个16碳棕榈酰侧链,由于这个脂肪酸侧链的存在,使其不易被降解,且能与白蛋白结合从而增加代谢稳定性T1/2=13h有效作用时间达2

7、4小时项目利拉鲁肽艾塞那肽用法QDBID同源性高（97%）低（53%）抗体是否影响降糖疗效无影响高滴度影响降糖恶心持续时间短长HbAlc降低大较小BuseJB.etal.Lancent,2009;374:39-47.利拉鲁肽在多方面优于艾塞那肽基于GLP-1的药物作用机制AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol.2007;132;2131-57.临床应用(临床疗效)显著的降糖效果低血糖发生率低降低体重、收缩压改善血脂紊乱的作用改善β细胞功能治疗HOMA-B(%)P/IR利拉鲁肽1.8mgQd(n=

8、1363)35.1√-0.08√利拉鲁肽1.2mgQd(n=896)31.7√-0.08√罗格列酮4mgQd(n=231)9.5×-0.01’++×格列美脲2-4mgQd(n=490)31.8√-0.02’++×艾塞那肽