EGFR-MEK-ERK信号通路对HIF-1α介导的胰腺癌糖代谢的调控机制及其干预研究

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1、分类号：R735.9单位代码：10159密级：公开学号：201410275博士学位论文（博士学术学位）中文题目：EGFR/MEK/ERK信号通路对HIF-1α介导的胰腺癌糖代谢的调控机制及其干预研究英文题目：EGFR/MEK/ERK/HIF-1αLoopRegulatesGlycolysisinPancreaticCancer论文作者：王钢指导教师：谭晓冬教授学科专业：外科学完成时间：2018年10月I中国医科大学博士学位论文EGFR/MEK/ERK信号通路对HIF-1α介导的胰腺癌糖代谢的调控机制及其干预研究EGFR/MEK/ERK/HIF-1αLoopRegulate

2、sGlycolysisinPancreaticCancer论文作者王钢指导教师谭晓冬教授申请学位医学博士培养单位第二临床学院一级学科临床医学二级学科外科学研究方向普通外科学论文起止时间2014年9月—2018年10月论文完成时间2018年10月中国医科大学（辽宁）2018年10月I中国医科大学学位论文独创性声明本人郑重声明：本论文是我个人在导师指导下独立进行的研究工作及取得的研究成果，论文中除加以标注的内容外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本研究提供贡献的其他个人和集体均已在文中进行了明确的说明并表示谢意。本人完

3、全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名：日期：2018年11月26日中国医科大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权中国医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内划“√”）论文作者签名：指导教师签名：日期：2018年11月26日日期：2018年11月26日II中国医科大学博士学位论文摘要目的：

4、胰腺癌这一毁灭性的疾病5年总生存率不到5%，由于癌症早期侵袭或转移性复发，根治患者的5年生存率也只有18%，被称为“癌中之王”。因此，更好地了解胰腺癌发生及复发的潜在机制,寻找新的治疗靶向成为临床亟待解决的课题。肿瘤细胞存在糖代谢异常。癌细胞增殖过快，导致细胞处于缺氧状态，使癌细胞倾向于关闭需要线粒体的有氧氧化途径，而更多地依赖葡萄糖的无氧酵解来提供能量。基于胰腺组织学的特殊性，近来多项研究证实糖尿病与胰腺癌的发生、发展密切相关。糖代谢异常已经作为胰腺癌早期诊断和预后判断的重要线索。同时，糖代谢异常带来对常规治疗方法的抵抗。这些都促使我们探索基于调控糖代谢异常的新的机制和

5、治疗方案。低氧诱导因子1α（hypoxia-induciblefactors1α，HIF-1α)及其上游因子是公认的肿瘤细胞糖代谢的重要调控因子。在乏氧等细胞外刺激的条件下，HIF-1α在胞浆中表达增多、活化，继而转移入核，结合相应的靶序列，调节糖代谢相关转录因子PGK、GLUT、LDH等的基因表达，从而调控糖代谢。体外实验证实信号调节激酶（extracellularsignal-regulatedkinase，ERK）/MAPK信号转导通路的活化是调节HIF-1α活性的重要途径。研究表明EGFR通过ERK1/2途径及NF-κB途径调控PKM2来影响肿瘤糖代谢，且后者由H

6、IF-1α介导。我们研究小组在前期研究中证实EGFR通过MAPK/MEK/ERK途径调控原代培养的胰腺癌细胞的解离状态从而影响细胞的侵袭转移能力。提示了EGFR/MEK/ERK/HIF-1α为调节胰腺癌糖代谢的可能途径，但在胰腺癌中EGFR如何通过MAPK/MEK/ERK途径参与HIF-1α介导的肿瘤细胞糖代谢，从而影响其侵袭转移能力尚无报道。本研究中我们将探讨EGFR/MEK/ERK途径的激活是否及如何参与HIF-1α介导的胰腺癌糖代谢的调节，对不同糖代谢水平背景下的胰腺癌，单独或联合调控EGFR,HIF-1α是否影响胰腺癌细胞糖代谢水平，进而影响其侵袭转移特性,EGF

7、R和HIF-1α是否为潜在的纠正胰腺癌糖代谢异常的治疗靶点。材料和方法：1、研究对象：由本研究团队自行原代培养的仓鼠胰腺癌细胞系PC1（低解离，低转移型），PC1.0（高解离，高转移型）；临床住院患者中有PETCTIII中国医科大学博士学位论文结果胰腺癌者45例，同时收集患者的住院资料信息。解析数据，按PETCT检查结18果F-FDG浓聚SUVmax值分组，取高代谢6例，低代谢6例行组织学实验。2、研究方法：（1）细胞常氧及乏氧培养：常规原代培养两种胰腺癌细胞株,将细胞置于37℃、0.5%O2,94.5%N2,5%CO2的乏氧