hif-1α信号通路相关分子在胰腺癌中的表达及其功能分析

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1、HIF-1α信号通路相关分子在胰腺癌中的表达及其功能分析TheexpressionandfunctionanalysisofHIF–1αanditsrelatedmolecularsignalingpathwaysinpancreaticcancer作者姓名：盛基尧领域（方向）：外科学指导教师：张学文教授类别：临床医学硕士答辩日期：2015年5月25日摘要HIF-1α信号通路相关分子在胰腺癌中的表达及其功能分析摘要近年来，胰腺癌（pancreaticductaladenocarcinomas,PDAC）的发病率在我国呈现明显上升趋势，占全身

2、恶性肿瘤的2.2%。但由于其早期诊断困难以及恶性程度高等原因，其5年生存率仍小于5%，近40年未有改善。因此，对胰腺癌发病机制、预防、治疗的相关研究已迫在眉睫。研究表明，细胞改变能量代谢的能力已成为其从正常状态转变成癌细胞的漫长过程中的一个重要因素。以糖代谢为例，正常细胞在代谢上对低氧环境的适应主要表现为从有氧代谢向无氧代谢的转变。而肿瘤细胞则与之不同。无论环境中的氧气是否充足，大部分肿瘤细胞都会选择糖酵解反应代谢大量的葡萄糖，获得能量来进行增殖、侵袭等生物学行为。这种以糖酵解为主要代谢方式的现象称为肿瘤的Warburg效应。相关研究表明，

3、在正常氧分压下,细胞中的HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）在脯氨酸羟化酶的作用下，经泛素化修饰，被蛋白酶迅速降解。而当肿瘤细胞快速增殖时，因其Warburg效应使得细胞处在一种伪缺氧的微环境中，这使得胞浆内的脯氨酸羟化酶的活性降低，HIF-1α因无法降解而在胞浆内大量累积。并与HIF-1β结合形成异二聚体HIF-1。HIF-1作为转录因子，识别、结合在基因组上的低氧应答元件上，从而开启与肿瘤相关的靶基因的转录。而这些基因则与肿瘤的糖酵解、增殖、侵袭、凋亡等行为密切相关。许多学者也在不同的试验中证实了HIF-1α在胰腺癌组织及胰腺癌细胞系中呈

4、高表达现象。因此，以HIF-1α为切入点研究细胞代谢异常与胰腺癌发生、发展过程的关系的意义尤为重要。然而，癌症是一种极其复杂的系统性疾病，肿瘤相关代谢产物、基因及蛋白间相互影响、相互制约的关系构成了复杂的基因信号调控网络。HIF-1α的靶基因不但数量较多，且调控机制极为复杂，无法用传统的生物学实验方法逐一检验其在肿瘤发生、发展过程中起到的作用，因此导致目前HIF-1α在胰腺癌中的调控网络尚不清晰。而近年来生物信息学的快速发展，使大数据的处理分析成为可摘要能。因此，本文利用分子生物学及生物信息学的交叉学科优势，基于基因芯片技术筛选胰腺癌组织及

5、癌旁组织中基因芯片显著差异表达的基因共875个，结合转录因子信息数据库，构建HIF-1α在胰腺癌中的信号调控网络并对其功能进行富集分析，讨论HIF-1α与MYC、MYB、SP1、TFAP2A、ESR1及HK2等转录因子及基因之间的关系，更好的诠释HIF-1α调控胰腺癌细胞生物学行为的分子机制，并可能为研究胰腺癌发生、发展机制的研究提供新的思路。关键词：胰腺癌Warburg效应HIF-1α基因信号调控网络肿瘤代谢AbstractTheexpressionandfunctionanalysisofHIF–1αanditsrelatedmolec

6、ularsignalingpathwaysinpancreaticcancerAbstractInrecentyears,theincidenceofpancreaticcancerpresentsaclearupwardtrendinourcountry,accountingfor2.2%ofsystemiccancer.However,duetodifficultiesinearlydiagnosisandthehighdegreeofmalignancy,the5-yearsurvivalrateofpancreaticcanceri

7、sstilllessthan5%.Thereisnoimprovementinnearlyfourdecades.Therefore,theresearchofpathogenesis,preventionandtreatmentaboutpancreaticcancerisurgent.Relatedstudieshaveshownthatthechangeofenergymetabolismincellsbecomeanimportantfactorofcellcanceration.Sugarmetabolism,forexample

8、,inthemetabolismofnormalcellstoadapttolowoxygenmicroenvironmenttoanaerobicmetabolismmainl