Hedgehog信号通路分子在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义

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1、南方医科大学2007级硕士学位论文Hedgehog信号通路分子在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义Expressionofhedgehogsignalingmoleculesandtheirclinicalsignificanceinnon-smai。cel’’ungcancerCllmcalnonallcelllungCancer-课题来源：自选专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员肿瘤学白晓燕吴一龙教授符立梧教授李扬秋教授余细勇教授钟佛添教授赵健教授区金锐教授谷力加教授论文评阅人罗荣城教授林桐榆教授陈刚教授2010年5月27日广州硕士学位论文啪IIIJI

2、lflflfJIIllllIIFY1769874Hedgehog信号通路分子在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义硕士研究生：白晓燕指导教师：吴一龙摘要背景肺癌是我国最常见的肿瘤之一，近年的发病率有增长的趋势，严重威胁人类的健康。尽管近年在肺癌的治疗上取得很大的进展，但治疗后的耐药、复发、转移等问题仍是肺癌患者长期生存的巨大障碍。肺癌发生发展机制中仍有许多不解之谜。这些谜底的不断揭示，将为肺癌的个体化治疗提供更多的靶点。许多研究表明在胚胎发育具有重要作用的信号通路在肿瘤的发生发展过程中也扮演举足轻重的作用，如Wnt、Norch、TGF及hedghoge等信号通路。多项对Hed

3、gehog信号通路在肿瘤作用的研究显示，这条调控胚胎发育的重要信号通路在包括人类皮肤基底细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及小细胞肺癌等在内的多种肿瘤的发生发展过程中都有异常激活。哺乳动物的Hedgehog信号通路主要由三个配体：Sonichedgehog(SHH)、Deserthedgehog(DHH)、Indianhedgehog(IHH)，两个跨膜受体Petched(PTCH)、Smothen(SMO)，三个转录因子GLll、GLl2、GLl3及下游的靶基因等组成。目前，对Hedgehog信号在非小细胞肺癌(non．smallcelllungcancel"，NS

4、CLC)中的作用机制尚不清楚，尽管已经有几项对SHH．GLIl／GLl2激活途径在NSCLC中作用的研究，但对于HH／GLl3通路在NSCLC中的表达模式及与其临床意义摘要仍然未知。目的探索HH／GLl3信号通路SHH、DHH、IHH、SMO及GLl3蛋自在非小细胞肺癌组织中的表达情况及其潜在的临床意义。系统研究三个配体SHH、DHH、IHH与下游转录因子GLl3蛋白表达的相关性，为进一步阐明肺癌发生发展过程中的分子机制，以寻找肺癌诊断与治疗新靶点提供理论依据。方法收集广东省肺癌研究所1994年2月至1997年12月存档的非小细胞肺癌切除组织石蜡标本共418例，经经验丰富

5、的病理科医生复习阅片后重新构建组织芯片。所有患者术前均未进行放疗、化疗及其它抗肿瘤治疗，临床病理资料完整。应用免疫组织化学方法检测肺癌组织中SHH、IHH、DHH、SMO及GLl3蛋白的表达情况，根据肿瘤组织细胞的染色率和染色强度进行判定。目标表达部位染色：无(0分)；淡黄色颗粒(1分)；黄褐色颗粒(2分)；深褐色颗粒(3分)：目标表达部位阳性细胞比例：0-5％(0分)；5％．25％(1分)；26％一50％(2分)；51％．100％(3分)；两者相乘；以<6分为低表达组；26分为高表达组。应用SPSSl3．0统计软件对实验结果进行分析；各分子表达与临床病理参数的检验采用卡

6、方检验分析，理论频数有小于5者采用Fisher确切概率法分析；等级资料采用两个独立样本的Mann-WhitneyU检验；单变量生存分析用Kaplan．Meier法，各亚组间差异比较用Logrank分析；多变量分析使用Cox回归；GLl3与上游配体SHH、DHH、IHH的相关性用偏相关分析；配对的肺癌组织与癌旁正常组织之间表达差异用配对样本的Wilcoxon秩和检验；以a=0．05(双侧)为检验水准，P<0．05为有统计学意义。结果1．SHH高表达同高分化肺癌相关Il硕士学位论文SHH主要在NSCLC组织的肿瘤细胞中表达，亚细胞定位在细胞浆。SHH可评估组织共有343个，其

7、中SHH高表达者占87．2％(299／343)，低表达者占12．8％(44／343)；SHH表达水平与年龄、性别、病理类型、TNM分期、T分期、远处转移及淋巴结转移等临床病理参数均无关，但与分化程度有关，SHH表达越高则分化程度越高(非参数检验Mann．WhitneyUtest，P=0．044)。进一步的病理亚型分层分析显示，在肺腺癌中SHH表达水平与各临床病理参数均无关。但在肺鳞癌中SHH表达与分化程度有关，SHH表达越高则分化程度越高(非参数检验Mann．WhitneyUtest，尸=O．005)。2．DHI-I同临床病理