mif介导信号通路及其功能研究综述

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1、MIF介导信号通路及其功能研究综述【摘要】：巨噬细胞迁移抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor,MIF)是一类具有独特结构的多效免疫调节细胞因子,具有类似趋化因子的功能。自1966年被发现以来,MIF在人体内的功能,尤其是它在固有免疫、免疫细胞招募和炎症反应等方面有了很多的研究进展。虽然名字被称为巨噬细胞迁移抑制因子,但其实MIF还具有促炎症反应,促进细胞定向迁移,拮抗糖皮质激素,抑制细胞凋亡,促进其他促炎因子释放等功能。因此与多种具有炎症反应过程的疾病如动脉粥样硬化、自身免疫病、癌症和代谢性疾病等相关。本文就MIF的分子通路、功能、相关疾病及临床

2、应用等方面的研究进展进行综述。【单位】：北京大学医学部;北京大学医学部基础医学院生理学与病理生理学系;【关键词】：巨噬细胞迁移抑制因子信号通路动脉粥样硬化自身免疫病癌症【基金】：国家自然科学基金(81000053)国家基础科学人才培养基金(J1030831/J0108)资助课题　　巨噬细胞迁移抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor，MIF)是第一个被发现的具有多效炎性介质功能的细胞因子，同时也是重要的内分泌激素，具有变位酶和氧化还原酶两大酶活性。MIF预先合成储存于胞质中，可由免疫细胞如单核/巨噬细胞、B细胞、T细胞，以及非免疫细胞如内皮细胞、上皮

3、细胞、内分泌细胞、血管平滑肌细胞等合成;甚至在下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴中都有储存，以便在信号刺激时快速释放。MIF的产生释放受多种因素调节，包括细菌代谢产物、增殖信号、低氧、其他炎性因子(如IFN-γ、TNF-α、糖皮质激素等)。MIF无论是在胞内或者胞外都具有相应的功能，在正常情况下MIF的血清浓度为2～10ng/ml，且有昼夜波动现象。　　MIF具有独特的分子结构，与其他促炎因子有很大不同，仅在拓扑结构上与D-多巴胺变位酶同源。Lue等(2002)发现MIF的功能性分子为同源三聚体，其单体为12．5kD，具有2个α螺旋和6个β折叠。在MI

4、F单体中，氨基酸片段50～68与86～102最为重要，二者都属于β折叠区，其中第57～60位氨基酸为氧化还原活性中心位点。当上述两个MIF片段突变或被特异性受体阻断时，相应的MIF酶活性降低，其诱导炎性因子释放的能力下降。　　一、MIF介导的信号通路　　MIF作为多功能的趋化因子，其可在胞内和胞外发挥相应的功能。因此，MIF既可作为信号分子作用于其他细胞，又可通过自分泌和旁分泌的形式进行自体调节和微环境调节。MIF通过与CXC家族、CD74等受体结合，通过与AKT、AMPK、EＲK等受体通路介导，发挥相应的作用。　　(一)MIF的相关受体与MIF相关的受体分　　子有CXC趋化因子

5、受体家族的CXCＲ2、CXCＲ4和CXCＲ7，以及CD74和CD44。这些受体并不是孤立的，而是以受体复合物的形式(图1)结合MIF，传递信号。受体复合物包括CXCＲ2/CD74复合物和CXCＲ4/CD74复合物。CD74是在MHCII型抗原传递蛋白中起固定抗原肽作用的跨膜糖蛋白，无胞内活性部分，需与CD44构成复合物才能完成信号的转导;CD44无磷酸酶活性，MIF与CD74/CD44复合物结合后，使得其丝氨酸磷酸化，激活Src酪氨酸激酶通路，介导信号传递。　　不同的细胞系表达受体类型不同。单核细胞表面主要表达CXCＲ2;T细胞表面主要表达CXCＲ4;白细胞表面主要表达CXCＲ2和CXCＲ

6、4。以上的这些受体均是G蛋白偶联受体。胞外的MIF只有在CXCＲ2存在的情况下，才能完成对白细胞的招募。MIF具有伪LＲ结构，因此可模拟ELＲ结构来代替相应CXCLs的功能，与CXCＲ2受体结合。研究证实，CXCＲ2可介导MIF的炎性趋化作用，以及动脉粥样硬化等疾病发生。CXCＲ4与AKT信号通路相关。　　MIF通过受体介导的信号传导不仅与质膜型受体(plasmamembranereceptor)有关，而且最新研究表明与内吞型受体(endocytosisoftheligatedrecep-tor)也有很大关系。在三种主要的内吞型受体中，与MIF相关的属于X格蛋白依赖型受体，与LDL胞吞机制

7、有相似之处。MIF与细胞表面CX-CＲ4/CD74受体结合后，通过胞吞作用进入细胞，形成信号传导型胞内体，可参与信号传导。这一途径在单核细胞、T细胞等细胞系均有发现。这一胞内体途径与PI3/AKT信号通路有很大关系。当然，关于AKT通路的受体信号传导途径与具体细胞系有关。同时，ＲOS相关基因也与MIF内吞相关，Th1相关细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-12等可促进MIF内吞;Th2相关细胞