mif介导的信号通路及其功能研究综述

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1、MIF介导的信号通路及其功能研究综述　　巨噬细胞迁移抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor，MIF)是第一个被发现的具有多效炎性介质功能的细胞因子，同时也是重要的内分泌激素，具有变位酶和氧化还原酶两大酶活性。MIF预先合成储存于胞质中，可由免疫细胞如单核/巨噬细胞、B细胞、T细胞，以及非免疫细胞如内皮细胞、上皮细胞、内分泌细胞、血管平滑肌细胞等合成;甚至在下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴中都有储存，以便在信号刺激时快速释放。MIF的产生释放受多种因素调节，包括细菌代谢产物、增殖信号、低氧、其他炎性因子(如IFN-γ、TNF-&a

2、lpha;、糖皮质激素等)。MIF无论是在胞内或者胞外都具有相应的功能，在正常情况下MIF的血清浓度为2～10ng/ml，且有昼夜波动现象。　　MIF具有独特的分子结构，与其他促炎因子有很大不同，仅在拓扑结构上与D-多巴胺变位酶同源。Lue等(2002)发现MIF的功能性分子为同源三聚体，其单体为12．5kD，具有2个α螺旋和6个β折叠。在MIF单体中，氨基酸片段50～68与86～102最为重要，二者都属于β折叠区，其中第57～60位氨基酸为氧化还原活性中心位点。当上述两个MIF片段突变或被特异性受体阻断时，相应的MIF酶活性降低，其诱导炎性因

3、子释放的能力下降。　　一、MIF介导的信号通路　　MIF作为多功能的趋化因子，其可在胞内和胞外发挥相应的功能。因此，MIF既可作为信号分子作用于其他细胞，又可通过自分泌和旁分泌的形式进行自体调节和微环境调节。MIF通过与CXC家族、CD74等受体结合，通过与AKT、AMPK、EＲK等受体通路介导，发挥相应的作用。　　(一)MIF的相关受体与MIF相关的受体分　　子有CXC趋化因子受体家族的CXCＲ2、CXCＲ4和CXCＲ7，以及CD74和CD44。这些受体并不是孤立的，而是以受体复合物的形式(图1)结合MIF，传递信号。受体复合物包括CXCＲ2/CD74复合物和CXCＲ4/C

4、D74复合物。CD74是在MHCII型抗原传递蛋白中起固定抗原肽作用的跨膜糖蛋白，无胞内活性部分，需与CD44构成复合物才能完成信号的转导;CD44无磷酸酶活性，MIF与CD74/CD44复合物结合后，使得其丝氨酸磷酸化，激活Src酪氨酸激酶通路，介导信号传递。　　不同的细胞系表达受体类型不同。单核细胞表面主要表达CXCＲ2;T细胞表面主要表达CXCＲ4;白细胞表面主要表达CXCＲ2和CXCＲ4。以上的这些受体均是G蛋白偶联受体。胞外的MIF只有在CXCＲ2存在的情况下，才能完成对白细胞的招募。MIF具有伪LＲ结构，因此可模拟ELＲ结构来代替相应CXCLs的功能，与CXCＲ2

5、受体结合。研究证实，CXCＲ2可介导MIF的炎性趋化作用，以及动脉粥样硬化等疾病发生。CXCＲ4与AKT信号通路相关。　　MIF通过受体介导的信号传导不仅与质膜型受体(plasmamembranereceptor)有关，而且最新研究表明与内吞型受体(endocytosisoftheligatedrecep-tor)也有很大关系。在三种主要的内吞型受体中，与MIF相关的属于X格蛋白依赖型受体，与LDL胞吞机制有相似之处。MIF与细胞表面CX-CＲ4/CD74受体结合后，通过胞吞作用进入细胞，形成信号传导型胞内体，可参与信号传导。这一途径在单核细胞、T细胞等细胞系均有发现。这一胞

6、内体途径与PI3/AKT信号通路有很大关系。当然，关于AKT通路的受体信号传导途径与具体细胞系有关。同时，ＲOS相关基因也与MIF内吞相关，Th1相关细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-12等可促进MIF内吞;Th2相关细胞因子如IL-4、IL-10可阻止MIF内吞。　　上述这些受体信号通路为经典通路。更多的研究显示，在无CXCＲ2/4表达或CD74缺失的情况下，MIF的信号传递功能将相应降低或中断。但在横纹肌肉瘤细胞系(ＲMS)中，无CXCＲ2和CD74的表达，但MIF仍能通过CXCＲ4和CXCＲ7介导信号传递，调节细胞对其他趋化因子的反应性及细

7、胞增殖与血管新生。同样，在无CD74表达的早幼粒细胞时期MIF也可以发挥功能。这些情况都有待于进一步的研究。　　(二)与MIF相关的信号分子通路与MIF相关的信号分子包括Jab1/JNK通路，PI3K通路、Akt、p53、EＲK1/2等(图1)，下面将针对这些分子做简要阐述。　　　1．Jab1:Jab1是一可溶性胞浆蛋白，是CSN的亚单位，在N-末端含有MPN结构域，MIF与MPN结构域相结合。Jab1存在于胞浆内和核内。MIF与Jab1两者的影响是相互的。细胞自分泌或通过CD74受体胞吞摄入细胞体的M