mif介导的信号通路及其功能研究综述

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　　MIF介导的信号通路及其功能研究综述　　巨噬细胞迁移抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor，MIF)是第一个被发现的具有多效炎性介质功能的细胞因子，同时也是重要的内分泌激素，具有变位酶和氧化还原酶两大酶活性。MIF预先合成储存于胞质中，可由免疫细胞如单核/巨噬细胞、B细胞、T细胞，以及非免疫细胞如内皮细胞、上皮细胞、内分泌细胞、血管平滑肌细胞等合成;甚至在下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴中都有储存，以便在信号刺激时快速释放。MIF的产生释放受多种因素调节，包括细菌代谢产物、增殖信号、低氧、其他炎性因子(如IFN-γ、TNF-α、糖皮质激素等)。MIF无论是在胞内或者胞外都具有相应的功能，在正常情况下MIF的血清浓度为2～10ng/ml，且有昼夜波动现象。　　MIF具有独特的分子结构，与其他促炎因子有很大不同，仅在拓扑结构上与D-多巴胺变位酶同源。Lue等(2002)发现MIF的功能性分子为同源三聚体，其单体为12．5kD，具有2个α螺旋和6个β折叠。在MIF单体中，氨基酸片段50～68与86～102最为重要，二者都属于β折叠区，其中第57～60位氨基酸为氧化还原活性中心位点。当上述两个MIF片段突变或被特异性受体阻断时，相应的MIF酶活性降低，其诱导炎性因子释放的能力下降。　　一、MIF介导的信号通路　　MIF作为多功能的趋化因子，其可在胞内和胞外发挥相应的功能。因此，MIF既可作为信号分子作用于其他细胞，又可通过自分泌和旁分泌的形式进行自体调节和微环境调节。MIF通过与CXC家族、CD74等受体结合，通过与AKT、AMPK、EＲK等受体通路介导，发挥相应的作用。　　(一)MIF的相关受体与MIF相关的受体分　　子有CXC趋化因子受体家族的CXCＲ2、CXCＲ4和CXCＲ7，以及CD74和CD44。这些受体并不是孤立的，而是以受体复合物的形式(图1)结合MIF，传递信号。受体复合物包括CXCＲ2/CD74复合物和CXCＲ4/CD74复合物。CD74是在MHCII 型抗原传递蛋白中起固定抗原肽作用的跨膜糖蛋白，无胞内活性部分，需与CD44构成复合物才能完成信号的转导;CD44无磷酸酶活性，MIF与CD74/CD44复合物结合后，使得其丝氨酸磷酸化，激活Src酪氨酸激酶通路，介导信号传递。　　不同的细胞系表达受体类型不同。单核细胞表面主要表达CXCＲ2;T细胞表面主要表达CXCＲ4;白细胞表面主要表达CXCＲ2和CXCＲ4。以上的这些受体均是G蛋白偶联受体。胞外的MIF只有在CXCＲ2存在的情况下，才能完成对白细胞的招募。MIF具有伪LＲ结构，因此可模拟ELＲ结构来代替相应CXCLs的功能，与CXCＲ2受体结合。研究证实，CXCＲ2可介导MIF的炎性趋化作用，以及动脉粥样硬化等疾病发生。CXCＲ4与AKT信号通路相关。　　MIF通过受体介导的信号传导不仅与质膜型受体(plasmamembranereceptor)有关，而且最新研究表明与内吞型受体(endocytosisoftheligatedrecep-tor)也有很大关系。在三种主要的内吞型受体中，与MIF相关的属于X格蛋白依赖型受体，与LDL胞吞机制有相似之处。MIF与细胞表面CX-CＲ4/CD74受体结合后，通过胞吞作用进入细胞，形成信号传导型胞内体，可参与信号传导。这一途径在单核细胞、T细胞等细胞系均有发现。这一胞内体途径与PI3/AKT信号通路有很大关系。当然，关于AKT通路的受体信号传导途径与具体细胞系有关。同时，ＲOS相关基因也与MIF内吞相关，Th1相关细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-12等可促进MIF内吞;Th2相关细胞因子如IL-4、IL-10可阻止MIF内吞。　　上述这些受体信号通路为经典通路。更多的研究显示，在无CXCＲ2/4表达或CD74缺失的情况下，MIF的信号传递功能将相应降低或中断。但在横纹肌肉瘤细胞系(ＲMS)中，无CXCＲ2和CD74的表达，但MIF仍能通过CXCＲ4和CXCＲ7介导信号传递，调节细胞对其他趋化因子的反应性及细胞增殖与血管新生。同样，在无CD74表达的早幼粒细胞时期MIF也可以发挥功能。这些情况都有待于进一步的研究。　　(二)与MIF相关的信号分子通路与MIF相关的信号分子包括Jab1/JNK通路，PI3K通路、Akt、p53、EＲK1/2等(图1)，下面将针对这些分子做简要阐述。　　　1．Jab1:Jab1是一可溶性胞浆蛋白，是CSN的亚单位，在N-末端含有MPN结构域，MIF与MPN结构域相结合。Jab1存在于胞浆内和核内。MIF与Jab1两者的影响是相互的。细胞自分泌或通过CD74受体胞吞摄入细胞体的MIF与胞内的Jab1直接结合，对Jab1 有反向调节的作用，可抑制Jab1对JNK、AP-1等的磷酸化。Jab1可与核内p27结合，诱导p27出核，促进p27降解;MIF可阻止Jab1与p27的结合，导致p27的聚集，使细胞处于G1期。　　Jab1与MIF的结合导致MIF的移位与内在化，反馈抑制胞内MIF的合成。Jab1也可抑制MIF对Akt通路的活化作用。Jab1对多条信号通路都有调控作用，其可以调控β2整合素信号通路、MAPK信号通路以及JNK信号通路。　　2．JNK:JNK是MAPK家族成员，属于丝/苏氨酸蛋白激酶蛋白激酶，能结合c-Jun的氨基末端并激活c-Jun。c-Jun和c-Fos共同组成AP-1。AP-1是细胞核内重要的转录因子，通过MAPK信号传导通路活化。AP-1可调控细胞生长转化、上调炎性因子，调控癌细胞迁移等。MIF对JNK既有抑制作用又有促进作用，这一效果取决于细胞的类型。　　Jab1可使JNK磷酸化，进而激活AP-1。MIF与Jab1的结合可反向调节Jab1的作用，抑制其对JNK与AP-1的作用，且呈剂量依赖性。AP-1的下调会导致多种信号分子如Bcl-2、p53等的表达量下调。在缺氧情况下，心肌细胞通过这一通路下调JNK通路活性，进而下调bcl-2的表达，从而阻止心肌细胞凋亡，保护受损心肌。Bcl-2的下调可使得BAD等细胞凋亡蛋白下降，从而抑制细胞凋亡，这一效果在癌症的发生发展中也有重要作用。同时，存在MIF通过CD74受体活化JNK的通路:在T细胞中MIF与细胞表面的CXCＲ4/CD74受体结合，通过Src酪氨酸激酶活化，使得JNK上游分子PI3K激活，进而使得JNK/c-Jun/AP-1通路有一个快速、短暂的激活。这一反应使得下游的信号分子相应调整，如IL-8表达上调等。　　3．EＲK1/2:MIF通过CD74/CD44介导上调EＲK1/2通路的表达，这一通路主要由G蛋白偶联受体介导Ｒas-Ｒaf-MAPK/EＲKkinase-EＲK途径传导，也可经由酪氨酸激酶传导通路。Ｒas通路是连接MIF受体与Ets-1、Ap-1和c-Myc的信号通路。　　胞外的MIF也可通过内吞进入，与胞浆内的MLCK结合以发挥作用。MIF对EＲK1/2的激活有持续激活和快速短暂激活两种不同的机制。在持续激活通路中，Jab1的过表达会抑制MIF的活性，阻碍EＲK的磷酸化。同时，PI3K的抑制剂也可以抑制MIF对EＲK1/2的活化。相关研究表明，血清中MIF过高会阻碍这一通路的表达，而内分泌型MIF则会诱导该通路的持续活化。　　EＲK信号分子的上调可促进cox-2、PGs、p53、MSK等一系列分子水平的提高。在脊髓小神经细胞系中，MIF 通过这一通路促进PGE2的表达上调，从而诱导cox-2的表达，这在炎症反应中有重要作用。同时，cox-2可抑制p53在细胞内的聚集，从而抑制细胞凋亡，这在自身免疫病与癌症发生中有重要作用。EＲK1/2通路还含有促进血管新生的作用，并通过对IL-8及MSK1和ＲSK1等下游因子的释放，来调节细胞活性。　　在短暂快速激活通路中，胞核内Elk-1转录因子的表达量明显上调。血清中MIF的量对EＲK的激活量效关系呈钟形，且受温度、pH等的影响。当给予短暂胞外MIF处理后，胞内EＲK通路会快速激活，这在持续激活通路中是不曾见到的。微量Jab1对EＲK1/2的上调是必须的。相关实验证实在短暂快速通路中MIF通过酪氨酸激酶传递信号，可使MEK1/2磷酸化，且应用其上游激酶Ｒaf-1的拮抗剂并不能完全阻断这一通路，说明存在MEK1/2上游的其他激酶参与了这一通路的发生。　　4．PI3K/Akt:MIF通过与CD74受体的结合使得Src酪氨酸激酶磷酸化，从而激活PI3K;PIP3表达量上调，招募丝/苏氨酸激酶Akt于细胞膜并磷酸化。无论是胞内还是胞外的MIF均可调控Akt的表达，Akt受质膜型受体或内吞型受体传导信号，但具体情况要依据细胞系而定。Akt通路与MIF的抗细胞凋亡以及血管新生等作用相关。PI3K可促进IL-8、ICAM-1、VCAM-1等细胞因子的释放，从而促进血管新生;同时，ICAM-1与炎性细胞的粘附与动脉粥样硬化的发生也有很大关系。Akt可使BAD蛋白磷酸化，从而使其不能阻止Bcl-2和Bcl-xL抗凋亡的功能。同时Akt通路的激活还可以抑制caspase-3的活化，抑制细胞凋亡。这在癌症的发生以及治疗中有很大的提示作用。　　5．p53和其他分子:MIF与p53的关系非常复杂，要依据细胞的特性而定。Jab-1可与p53结合，诱导p53进入细胞质中降解，MIF与Jab-1的结合可抑制p53降解;同时，MIF也可诱导NO的产生，从而促进p53的产生，促进细胞凋亡。但是，MIF也有阻碍p53产生，促进其降解的效果。MIF的第81位半胱氨酸可与p53结合，介导p53降解;同时，MIF也可通过对cox-2的调控抑制p53聚集，而p53也可抑制MIF的功能。　　MIF还可上调TLＲ-4的表达。MIF可通过作用于一种转录因子ETS家族成员PU．1来激活TLＲ-4的基因，其可编码与LPS结合的受体复合物。TLＲ-4具有信号传导功能，有类似NF-κB的活性，可引起巨噬细胞活化、增生、释放炎症因子，因此其在固有免疫中有重要作用。MIF可上调基质金属蛋白酶(MMPs)的功能，这一调控机制是通过MEK1/2-JNK(AP-1)-MMPs通路进行，而不是经由MMPs 活化经典通路。该功能与癌细胞浸润，粥样硬化斑块不稳定，以及自身免疫疾病有重要关系。MIF与NF-κB可以形成正性环路。许多炎性因子如TNF-α、IL-1β、oxLDL等可经由此通路促进MIF的释放。MIF通过CD74/CD44受体介导，经由Akt通路激活NF-κB的释放。NF-κB可调节多种炎性因子的表达量，其可诱导IL-1β、IL-8生成，保证B细胞存活等。同时MIF也连接了NF-κB与p53之间的关系，在细胞衰老与炎症反应中有重要作用。　　由以上研究可以看出，MIF与各通路间的关系并不是孤立的，而是以调节X络的形式存在。MIF对单一的信号分子的调控也要依据不同的细胞系而定。目前，MIF的机制研究还未完全清楚，需要进一步的探索证明。　　二、MIF的功能　　MIF作为炎性趋化因子，在许多疾病如代谢性疾病(如动脉粥样硬化)、自身免疫病、癌症、传染性疾病(如败血症)以及伤口愈合中都有非常重要的作用，因此可作为这些疾病的生物标记物或据此靶点研究新的治疗方案。同时，MIF也是重要的内分泌激素，具有调节血糖、调控糖皮质激素(GCs)的功能。本节将依据MIF的基本功能以及其在各重要疾病中的功能作详细介绍。　　(一)MIF的基本功能　　1．与激素的相互作用:GCs在人体具有免疫抑制的作用，好处是可以增强人体各器官对紧张、炎性刺激的容许作用;坏处是降低人体免疫力，抑制蛋白质合成等一系列问题，浓度过高可导致库欣式综合症。MIF与GCs间的作用是相互的。虽然GC对免疫细胞中其他炎性因子具有抑制作用，但是其对MIF释放的促进作用要大于拮抗作用;相反MIF对GCs具有拮抗作用，调节GCs浓度使其不致过高。　　MIF可在紧张以及生理条件下伴随GCs而释放，且每日MIF与GCs在体内的浓度曲线有很好的契合度。生理浓度的GCs可刺激MIF的释放，但是高浓度的GCs可抑制MIF释放。MIF通过与CD74/CD44受体结合，从而介导MAPK受体通路，通过对磷脂酶A2及花生四烯酸的调节，从而拮抗GCs作用。虽然MIF与GCs在免疫功能上是拮抗关系，但是二者的精确调整也维持了免疫的平衡。而尽管MIF与GCs 有重要关系，但在库欣式综合症患者及胰岛素过高引起的低血糖患者中，MIF的表达量并没有提高，这个问题还有待于研究。　　MIF可调节胰岛素的释放以及糖代谢。MIF可由胰岛β细胞合成，其与胰岛素在共同的释放颗粒中释放入血，并且有自分泌和旁分泌激素功能。当局部环境葡萄糖水平过高时，可促进MIF的释放，从而促进胰岛素释放，降低血糖和MIF的含量。　　MIF可促进骨骼肌、心肌对葡萄糖的摄取和利用。在分子水平上，MIF上调葡萄糖转运体4和磷酸果糖激酶2的浓度;同时其可通过上调TNF-α促进糖酵解，这一效果在应激情况下更明显。在全身炎性反应导致的血糖改变现象中，MIF与胰岛素受体1和Akt通路有关。　　2．促炎性作用:MIF是多功能促炎性因子，同时其可调节固有免疫与特异性免疫。MIF可促进巨噬细胞的活化，从而形成正性反馈环路。MIF通过多种途径完成炎症细胞的招募:通过上调VCMA-1与ICAM-1的量促进白细胞与血管内皮粘附;通过与CXCＲ2/4受体结合，从而促进炎性部位对白细胞的招募;通过促进单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的表达。同时，MIF通过促进cox-2、抑制p53通路从而阻止巨噬细胞因激活导致的凋亡，维持炎性反应。MIF的促炎性功能可由TLＲ4调节，其可促进IL-6、IL-1β、TNF-α等一系列炎性因子的释放，并经由MAPK通路激活致炎相关基因的转录因子，同时拮抗抗炎物质(如糖皮质激素)的作用。　　(二)MIF在相关疾病中的功能　　1．MIF在动脉粥样硬化中的作用:随着研究的进展，人们发现动脉粥样硬化与慢性炎症有十分重要的关系，低密度脂蛋白(LDL)在血管内膜的沉积有助于促进内皮细胞与平滑肌细胞的增生。而MIF作为多向炎性因子，其与LDL的关系十分密切，可促进动脉粥样硬化的发生与发展。在正常的血管中，有轻微的MIF表达;然而在炎性部位血管中，MIF的表达量显着上调。MIF主要由血管内皮细胞、巨噬细胞、T细胞和平滑肌细胞分泌。这些细胞在炎症反应之前即可储存MIF，受到刺激后在MIF转录还未开始即可释放MIF。这些细胞在分泌MIF的同时，还至少分泌一种MIF的受体，如CD74、CXCＲ2、CXCＲ4等，表明这些细胞不仅仅是MIF的储存、分泌代谢池，而且是MIF的受体细胞，接受MIF的信号刺激。　　MIF 在粥样硬化的各个时期均有表达，促进其发展。研究表明，在MIF缺乏的鼠模型中，斑块的大小和炎症程度均有减低。同样，应用MIF的中和抗体可减少斑块损伤，降低血管的狭窄程度。因此MIF在急性冠脉综合征与慢性心脏病中有重要作用。　　在斑块中，TNF-α、IFN-γ、CD40L、血管紧张素II(AngII)以及氧化低密度脂蛋白(oxLDL)等可促进MIF的分泌，尤其是oxLDL对MIF的释放及动脉粥样硬化的形成都有决定性的作用。在斑块中单核/巨噬细胞的募集与MIF相关。MIF可通过以下三个途径诱导白细胞进入斑块:(1)诱导血管内皮细胞中ICAM-1与CCL-2的合成;(2)MIF也具有趋化因子的功能，可与单核细胞上的CXCＲ2受体，及T细胞生的CXCＲ4受体结合;(3)MIF可上调血管内皮细胞膜上整合素。在斑块形成的脂纹期，MIF便可促进中性粒细胞趋化于内皮细胞，这在粥样硬化早期斑块的形成起重要作用。进入斑块内的单核细胞进而转化为巨噬细胞，最终转化为泡沫状细胞。　　斑块内的MIF可促进炎性因子如TNF-α、IL-1β、iNOS、NO等的释放，增加斑块局部炎性作用，进而为白细胞的进一步招募奠定基础。MIF可抑制p53的功能，从而促进炎症反应，抑制细胞凋亡，p53的缺失可导致动脉粥样硬化斑块的自发形成。　　MIF可促进斑块内平滑肌细胞基质金属蛋白酶(MMPs)的释放，其中MMP1、MMP9和MMP12可以导致斑块的活动，增加破裂的危险。同时，MIF可拮抗血管平滑肌细胞释放的血小板衍生生长因子，从而阻止其对斑块的稳固作用。　　目前，已经拥有了针对MIF三聚体的拮抗剂，其具体临床效果还在研究之中。针对正在研究的MIF拮抗剂，有以下一些拮抗机制:(1)结合于MIF活性位点;(2)变构抑制;(3)共价修饰MIF活性位点残基;(4)通过对MIF单体-三聚体互变异构的破坏;(5)稳定MIF单体，阻止其向有活性的三聚体转化。　　2．MIF在自身免疫病中的功能:与MIF相关的自身免疫病包括风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)等。相关研究表明，在风湿性关节炎中，不仅仅是血液与关节滑液中MIF的含量会上升，甚至在炎症部位的关节滑膜鞘、滑膜囊等组织中MIF含量多有显着上升，并且与疾病发病的严重程度呈正相关。应用抗MIF抗体作用于发炎的关节部位，相应的炎性因子如TNF-α等的含量下降。在炎症发生部位，MIF能够提高VEGF(内皮细胞生长因子)的含量，因此具有促进血管新生的作用。研究表明，在风湿热中，MIF发挥功能与甘露糖结合凝集素相关。MIF在自身免疫性肾病中的作用十分巨大。 　　在IgA型肾病与血管球性肾炎的患者中，MIF的量表达上调。MIF还可以促进肾血管内皮的活化，从而促进慢性肾脏疾病的发生。　　研究表明在慢性胃病中，MIF的释放与氧化应激相关，而与肾脏的病变程度无关，同时慢性肾病与心血管疾病相关。MIF通过活化T细胞诱导肾脏疾病，机制有MIF可募集T细胞到肾脏，诱导炎症反应;MIF可诱导T细胞的增殖和活化。同时MIF可通过刺激炎性因子诱导巨噬细胞活化;MIF对糖皮质激素的抑制作用加重了慢性炎症对肾脏的损伤。　　MIF可在系统性红斑狼疮(SLE)中高表达，而这一原因部分与GCs治疗相关。体内高浓度MIF的SLE患者中，其预后与并发症情况均不良，对血清MIF量的监测可以很好地评估SLE的严重程度。　　MIF介导的SLE恶化是由CD74/CD44受体介导，B、T细胞参与下完成的。GCs治疗为SLE治疗的经典方法，但是近来有几组研究报道GCs对SLE的预后有不良作用，而这一结果与MIF有很大关系。　　GCs通过上调IF-κBα蛋白从而抑制NF-κB的活性，抑制炎性作用;而GCs又可激活MIF的释放，MIF可激活NF-κB环路，从而诱导GCs抵抗，促进炎症反应发生，使SLE的病情恶化。对于给予大量糖皮质激素治疗的患者来说，查看MIF与类固醇的水平关系，可诊断患者是否有潜在炎性反应的风险，对患者尿中MIF水平监测可判断其肾脏是否受累。　　3．MIF在癌症中的作用:癌症的发生与多种因素有关，包括生物因素与非生物因素，其中慢性炎症对癌症发生的刺激作用已经被人们证实。癌症具有以下六个特点:自我诱导增殖能力;对抗增殖的信号分子不敏感;抗凋亡能力;潜在的无限增殖能力;促进血管新生的能力;以及周围组织浸润及转移的能力。研究证实MIF在多种癌症中均有表达，而MIF对癌细胞的六个特点都有一定的促进作用，从而促进了肿瘤的发生。MIF在胰腺癌的恶化中有很重要的作用。MIF通过拮抗p53的功能从而阻止癌细胞的凋亡;通过促进EＲK1/EＲK2的级联信号通路，从而促进NOS2和NF-κB通路，进而阻止p27的降解，从而使癌细胞分化程度更低，恶性程度更明显。　　ZEB1/2可促进上皮间质化生(EMT)，从而导致细胞分化程度低，促进肿瘤发生;而miＲ-200b可与ZEB1/2 结合，形成负反馈环路，抑制ZEB1/2活性，形成间质上皮化生(MET)。MIF可促进ZEB1/2的活性，抑制miＲ-200b的活性，降低E-钙粘素的含量，提高波形蛋白的活性，从而导致胰腺癌细胞上皮间质化生。同时，MIF还与胰腺癌细胞的浸润能力呈正相关。MIF可作为胰腺癌独立的诊断和评测预后的指标。　　相关研究表明，在宫颈癌的淋巴转移过程中，不同亚型的MIF对癌细胞淋巴转移的促进作用不同，第173位核苷酸突变为胞嘧啶后，其对癌症的促进作用及淋巴转移都大大增强，而这一效果在野生型MIF中没有体现。MIF对癌症的发生发展的促进作用还有很多方面，在这里不一一列举。　　4．MIF在代谢性疾病中的作用:MIF可通过其激素样作用，对胰岛素及糖皮质激素等进行调控，可导致的疾病包括肥胖、糖尿病及动脉粥样硬化。目前，肥胖患者逐渐增多，并呈年轻化趋势。研究表明，MIF可促进青少年肥胖症的发生。高BMI的患者其MIF含量高，并且与血中FFA代谢、及CＲP相关。MIF对糖尿病的发生及进展有重要作用。肥胖又是2型糖尿病发病的重要因素，研究表明，MIF在妊娠糖尿病的发病中有重要作用。MIF介导的TNF-α调控紊乱使得胰岛素抵抗，这一功能由Akt通路介导，从而促进了糖尿病的发生。MIF对胰岛也具有损伤作用，其可使胰腺中炎性细胞增多，最终导致胰岛细胞受损，促进2型糖尿病的发生。该通路由CXCＲ4受体及G蛋白偶联受体2激酶介导。近来也有体外实验表明，MIF的缺失可阻止炎性因子如INF-γ、TNF-α、IL-1β等的作用，从而保护胰岛细胞免于凋亡;该作用是通过下调线粒体凋亡通路、EＲK1/2通路及NF-κB通路完成的。　　5．MIF在其他疾病中的作用新进展:MIF可诱导心房纤颤。T型钙离子通道缺失是心房纤颤发生的重要机制。介于MIF对钙离子通道的功能，MIF可通过酪氨酸激酶通路降低T型钙通道的α1G和α1H亚单位，从而诱导心房纤颤的发生。MIF可辅助抗抑郁治疗。MIF可在神经细胞中分泌，其抗抑郁的功能在近期被发现。目前针对抑郁症的发病机制有五羟色胺学说，谷氨酸学说等，最为公认的发病机制是由于脑内蓝斑五羟色胺合成减少导致色氨酸羟化酶2(Tph2)和脑神经营养因子(Bdnf)是脑内针对抗抑郁常规治疗后升高的两个生化指标。　　在脑内提高MIF的表达量后，这两个生化指标明显上升。同时，脑内Dcx和Pax6 的浓度也有所上升，证明脑内新生神经元的发生。MIF具有提高脑内五羟色胺浓度的功能，其可增强活动疗法和电击疗法等抗抑郁治疗的效果。MIF的这一功能是经由CD74/G蛋白偶联受体、ＲhoA-EＲK1/2通路介导的，应用MIF抗体或特异性通路阻滞剂可阻碍抗抑郁治疗的敏感性。　　三、展望　　随着对MIF研究的日渐深入，对其功能的了解也有了进一步的发展，这大大促进了与其相关疾病的了解，也为新靶点的治疗奠定了基础。目前针对MIF的功能已经有了部分临床的应用，如作为相关疾病的诊断标志物，及作为相关疾病的治疗靶点。但是对于MIF的研究还没有完全清楚，其应用范围还有进一步的扩大空间，有待于我们进一步的研究。　　参考文献　　1SimonsD，GriebG，HristovM，etal．Hypoxia‐inducedendothelialsecretionofmacrophagemigrationinhibitoryfac-torandroleinendothelialprogenitorcellrecruitment．JCellMolMed，2011，15668～678．　　2ＲosadoJdeD，Ｒodriguez-SosaM．MacrophagemigrationIn-hibitoryfactor(MIF):akeyplayerinprotozoaninfections．IntJBiolSci，2011，71239～1258．　　3GriebG，MerkM，BernhagenJ，etal．Macrophagemigra-tioninhibitoryfactor(MIF):apromisingbiomarker．DrugNeigrationin-hibitoryfactor(MIF)promotescellsurvivalbyactivationoftheAktpathokinereceptorsininflammatoryandatherogeniccellrecruitment．NatMed，2007，13587～596．　　6Schl;ttgenA，IF．EurJCellBiol，2012，91435～449．　　7LueH，Deacrophagemigrationinhibitoryfactor(MIF)anddependenceonCXCＲ4andCD74．CellSignal，2011，23135～144．　　8GesserB，ＲasmussenM，ＲaabyL，etal．DimethylfumarateinhibitsMIF-inducedproliferationofkeratinocytesbyinhibi-tingMSK1andＲSK1activationandbyinducingnuclearpc-Jun(S63)andp-p53(S15)expression．InflammＲes，2011，60643～653．　　9SivaramG，Tiigra-tioninhibitoryfactor，Toll-likereceptor4，andCD14poly-morphismsImmunol，2012，73201～205．10SalminenA，KaarnirantaK．Controlofp53andNF-κB 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