药物对映体的制备及应用研究

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1、中南大学博士学位论文药物对映体的制备及应用研究姓名：彭东明申请学位级别：博士专业：应用化学指导教师：黄可龙20081201博士学位论文摘要溶剂等因素对盐酸舍曲林顺式异构体对映体萃取性能的影响。研究具有不同取代基的D．扁桃酸衍生物手性选择体的萃取性能及手性识别规律。实验表明：D．扁桃酸酯与(IS，4S)盐酸舍曲林形成非对映体复合物的稳定性比与(1R,4R)形成的非对映体复合物大；随着D．扁桃酸酯取代烷基链长的增长，分配系数和分离因子增大；随着pH值增大，分配系数增大，而分离因子降低；同时，有机溶剂和盐的浓度也有较大影响。根据质量守恒

2、定律和化学平衡原理，提出了手性药物溶解平衡的基本规律。指出在药物对映体混合液达到饱和时，可用下面公式表示这一平衡关系：K=Cs／CR，要使两种手性对映体互相分离，平衡常数必须大于或小于1。根据质量守恒定律，对外消旋体结晶基本规律进行了研究。指出对于外消旋体结晶体系，存在CR+13CR0=fRO，Cs+fiCso=Cso，其中CR、Cs分别为体系中R-和S．对映体在溶剂中溶解平衡时的溶解度，Cao和Cso分别为R-和S一对映体在外消旋体中的总浓度，p定义为分配系数。同时在溶液中对映体之间存在下述平衡关系，分配常数为KR、Ks，KR=

3、Ca／CRo，Ks=Cs／Cso。对映体过量可用下面公式表示，纪％：l鱼堕墨剖×100％lcRoK舯+CsoKsI研究了有机溶剂(如乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇和四氢呋喃)、温度等因素对外消旋盐酸舍曲林平衡常数(K)和对映体过量(e．e．)的影响，不同的溶剂具有不同的溶解平衡常数及对映体过量。对外消旋舍曲林的拆分进行了研究，采用动力学控制结晶的方法研究了外消旋舍曲林的工艺，得到实用有效的获得光学纯顺式舍曲林的方法。通过该方法可以得到舍曲林的S异构体，e．e值大于99％。采用正交实验的方法研究了反应时间、拆分剂用量在拆

4、分过程中对(S)．对映体的产率的影响。在最佳条件下，(S)．对映体的收率为36．6％。研究7"捐lg雄胺的合成工艺。以3-羰基一4一雄甾烯一1713．羧酸为起始原料，经酰胺化、氧化切断／k4．双键、与氨反应闭环、然后经Pd／C催化氢化、DDQ／BSTFA脱去1，2位氢而合成非那雄胺。非那雄胺的II摘要结构经红外、差热分析、X．射线衍射、核磁、质谱确证。该工艺路线不需要使用文献中价格较为昂贵的氧化铂、草酰氯及毒性较大的苯亚硒酸酐及二氧六环等试剂，总收率达30．6％，适合于工业化生产。通过设计了简便、快捷的舍曲林合成路线。研究了盐酸舍

5、曲林的合成。以1．萘酚为起始原料，经Friedel．Crafts烷基化反应，甲胺胺化反应、四氢硼钾还原、用D．(．)扁桃酸拆分得盐酸舍曲林。本工艺合成路线简单，收率稳定，原材料易得。产物的化学结构经红外、差热分析、X．射线衍射、核磁、质谱等确证。研究了非那雄胺的新型聚合物控制释放微球。以新型聚碳酸酯一聚碳酸亚丙酯马来酸酯(PPCMA)为载体，采用单乳液(O／W)溶剂挥发法制备了PPCMA．非那雄胺微球。结果表明，在优化工艺条件下得到的微球形貌规整，表面光滑，微球平均粒径为1—3岬，包封率达到85．76％。载药微球的体外释药在pH值

6、为7．4的磷酸盐缓冲液中进行，PPCMA．非那雄胺微球具有明显的缓释特性，释放时间达5~6周。微球体外释药特性表现为两段释放模式，包括突释阶段以及其后的缓慢释放阶段，释放特性符合Higuchi方程模式。关键词药物对映体，制备技术，结晶，合成III博上学位论文ABSTRACTChiralityiSoneoftheessentialattributesinnature．Chiraltechniqueisafrontsubjectinchemicalindustryandpharmaceuticalindustry．Althoughch

7、iralcompoundshavemanysimilarphysicalandchemicalpropertiesbetweentheirdifferentenantiomers，somecaseshavealreadyprovedthattheactionandbiologicaleffectsproducedbyapairofenantiomersarenotquitethesameaftertheyenteredintoanimalandhumanbody．Whenchiraldrugsenteredintoalifebod

8、y,thereisaprocessofrecognition．accommodation．interactionbetweenthechiralbiologicalsystemsandchiraldrugs，theycanarousediffere