逆流色谱手性分离芳基酸类及氨基醇类药物对映体的研究

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1、ZhejiangUniversityofTechnologyADissertationSubmittedforMasterofEngineeringTitle：Preparativeenantioseparationofracemicaromaticacidsandaminoalcoholdrugsbycounter-currentchromatographyAuthor：ZhengYeAdviser：ProfessorYanJizhongAssociateprofessorTongShengqiangMajor：M

2、edicinalChemistryCollegeofPharmaceuticalScience，Zt；jiangUnivesi勺ofTechnology,LllelangUnlveslW1eclmoloff7,May,2013浙江工业大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江工业大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人

3、和集体，均己在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。作者签名：却衅日期：厶B年占月三日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于1、保密口，在年解密后适用本授权书。2、不保密囱。(请在以上相应方框内打“4”)日期：20B年多月3日日期：2D序年石月3

4、日浙江工业大学硕士学位论文逆流色谱手性分离芳基酸类及氨基醇类药物对映体的研究摘要本文主要研究了高速逆流色谱技术在手性分离中的应用。首先，采用多种洗脱模式在高速逆流色谱(HSCCC)上实现低分离因子手性药物的拆分，应用闭路循环洗脱模式和多重双相洗脱模式来拆分2一芳基丙酸类药物对映体，对高速逆流色谱与高效液相色谱应用于制备性分离手性药物的分离情况进行对比研究；然后，基于氨基醇类药物对映体、酒石酸酯和硼酸三者问可通过配位作用形成稳定配合物的拆分机制，研究在高速逆流色谱仪上拆分3个氨基醇类药物对映体。本文研究对象涉及到5个外

5、消旋体：2．芳基丙酸类药物2．苯丙酸和萘普生，氨基醇类药物普萘洛尔、普罗帕酮和阿普洛尔外消旋体。1．首次采用c，。反相色谱柱，以羟丙基一p一环糊精fin,．p—CD)为手性流动相添加剂，建立了2．苯丙酸对映体(2一PPA)的高效液相色谱拆分方法。考察了影响对映体容量因子和分离度的主要因素，探讨了高效液相色谱采用HI)一B．CD分离2-PPA对映体的分离机制及包结常数的计算。经研究发现，肿．p．CD与2-PPA形成了1：1的包合物。2．采用闭路循环洗脱模式在HSCCC中手性拆分2-PPA对映体。经三次循环洗脱，将2-P

6、PA对映体分离度由o．90提高到1．15，成功分离了40mg外消旋2-PPA。溶剂体系为正己烷：乙酸乙酯：水相f0．1mol／L磷酸盐缓冲溶液pH2．67并含0．1mol／LHP．p．CD)(5：5：10，v／v／v)，考察了影响2-PPA对映体分布系数与分离因子的主要因素。确定了最佳操作条件为环糊精取代度7．5、环糊精浓度o．1mol／L、pH2．67以及分离温度5。C；测定的2．PPA对映体在两相溶剂中分布情况符合Langmuirian等温分布图。浙江工业大学硕士学位论文3．基于HP．p．CD可作为高速逆流色谱和

7、高效液相色谱分离2一PPA对映体的手性流动相添加剂，将高效液相色谱与高速逆流色谱制备性分离2-PPA对映体的分离情况进行比较。结果证明，在分离40mg(士)．2．PPA时，这两种制备方法各有优缺点，采用制备高效液相色谱的分离时间仅需75min、分离度Rs=0．63但需要色谱级溶剂，而采用制备高速逆流色谱的分离时间需要340min、分离度则相对较高可达0．90但溶剂消耗量较大。在高速逆流色谱中若采用闭路循环洗脱模式分离2-PPA，则分离度可提高到1．10且溶剂及手性试剂的消耗量大大减少，但分离时间需650min。4．采

8、用多重双相洗脱模式在HSCCC中手性拆分2．芳基丙酸类药物对映体。经多重双相三次循环洗脱后，萘普生对映体分离度由0．62提高到1．05，2-PPA对映体分离度由o．72提高到了o．84。选择了溶剂体系正己烷：乙酸乙酯：水相(0．1mol／L磷酸盐缓冲溶液pH2．67并含0．1mol／LHP一13一CD)，萘普生为(7．5：2．5：10，V／V／