ALDH2 Glu504Lys基因多态性检测方法的建立及其与冠心病的相关性研究

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1、分类号：Ｑ８学校代码：１０６９７密级：公开学号：２０１５３１６４４ＮｏｒｔｈｗｅｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ硕Ｉｔ专业字位论文ＤｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌＤｅｇｒｅｅｏｆＭａｓｔｅｒＡＬＤＨ２Ｇｌｕ５０４Ｌｙｓ基因多态性检测方法的建立及其与冠心病的相关性研究学科名称：生物工程专业学位类别：工程项士作者：高林林指导老师：崔亚丽教授西北大学学位评定委员会二Ｏ—八年西北大学学位论文知识产权声明书摘要冠心病（CAD）是造成全球人类死亡和

2、残疾的主要疾病。我国是CAD发病大国，其持续增高的患病率导致了该病的直接经济负担日益加重。因此，早期诊断和防治CAD的发生尤为重要。CAD的主要治疗药物硝酸甘油的有效代谢物一氧化氮的形成主要需依赖ALDH2的酶活性，其基因多态性直接影响心绞痛患者服用硝酸甘油的疗效。另一方面，全基因组关联分析研究发现ALDH2Glu504Lys基因多态性（也称rs671）与CAD存在相关性。然而由于种族和地域差异以及受样本数的限制，我国关于rs671与CAD的相关性仍存在争议。目前针对ALDH2基因rs671的检测方法大多成本高或需要复杂的程序要

3、求。因此，建立简单快速又经济的ALDH2基因rs671位点的检测方法，不仅可以为心绞痛患者的硝酸甘油临床合理用药提供参考依据，还在研究我国不同地区CAD与该基因多态性的关联性研究分析方面具有重要意义。本研究建立了一种针对ALDH2基因rs671位点便捷、准确、经济的检测方法，以华大基因的测序方法为对照方法，对该检测方法进行了1018例临床样本试验研究，同时对838例临床样本进行了rs671与冠心病的关联性研究。主要研究结果：1．基于金磁纳米微粒层析系统结合ARMS-PCR原理，成功建立了针对ALDH2基因rs671位点的ARMS

4、-PCR金磁微粒层析检测方法，并对该方法进行灵敏度、准确性、批间差等技术参数的性能评估，证实该方法的检测结果与传统的测序方法完全一致，符合率为100%，并具有经济便捷、灵敏度高、可靠性强、适用性广泛等优点。2．利用已建立的方法对北京、湖南和广州地区rs671位点检测并统计分析，发现北京地区ALDH2基因rs671位点突变等位基因A的频率只有10.9%；湖南和广州两地区的ALDH2基因多态性的分布状况相似，均比北京的突变频率高。说明了我国不同地区ALDH2基因分布确实存在多样性。3．通过病例-对照研究，对我国北京，湖南和广州ALD

5、H2基因多态性与CAD进行关联性分析，发现北京地区该基因多态性在CAD组的突变频率显著高于对照组，与CAD存在相关性；然而，同时对湖南和广州地区的分析却未发现这种相关性。这种结果的差异性进一步说明了研究我国不同地区ALDH2基因rs671与CAD相关性的必要性，从而为不同地区CAD的预防和患者硝酸甘油的用药提供临床参考意义。I关键词冠心病，乙醛脱氢酶，基因多态性，金磁免疫层析IIABSTRACTCoronaryatheroscleroticheartdisease(CAD)isthemaincauseofhumandeathan

6、ddisabilityworldwide.ChinaisamajorcountrysufferingfromCAD,anditsprevalencerateisrisingcontinuously.Asaresult,thedirecteconomicburdencausedbyitwillalsoincrease.Therefore,theearlydiagnosisandpreventionoftheoccurrenceofCADisveryimportant.Nitroglycerinisthemaintreatmentf

7、orCAD,ALDH2isakeyenzymeofnitroglycerineffectivemetaboliteofnitricoxide,anditsgeneticpolymorphismdirectlyaffectstheefficacyofnitroglycerininpatientswithanginapectoris.Ontheotherhand,thegenome-wideassociationanalysisfoundthatthepolymorphismoftheALDH2Glu504lysgene(alsok

8、nownasrs671)wasassociatedwithCAD.However,duetotheobviousethnicandregionaldifferencesinthedistributionofALDH2geners671andthenumberof