氟非尼酮抑制肝星状细胞增殖机制的研究

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1、中图分类号UDCR575．2610博士学位论文学校代码10533氟非尼酮抑制肝星状细胞增殖机制的研究Studyonmechanismofinhibitionproliferationoffluorofenidoneonhepaticstellatecell作者姓名：学科专业：研究方向：彭誉临床医学内科学学院(系、所)：湘雅医院指导教师：陶立坚教授答辩委员会主彦主姜丝今中南大学二零一三年五月一夸一二，平丑月原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了

2、论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。}，颦作者签名：邀日期：塑!芝年』月之El学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术

3、信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名：监导师签名迎日期：韭年』月羔日摘要第一章氟非尼酮对肝纤维化的疗效观察研究背景：肝纤维化是各种肝病进展到肝硬化的中间阶段。目前认为，肝纤维化有完全逆转的可能。如何防治肝纤维化是目前肝脏病领域的研究热点之一。然而到目前为止，临床试验尚未发现能够完全阻止肝纤维化进展的药物，因此，治疗肝纤维化的新药研究亟待开展。细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)增多是肝纤维化的主要病理特征。肝星状细胞(

4、hepaticstellatecells，HSCs)是产生ECM的主要细胞，在肝纤维化中发挥重要的作用。研究发现，HSC的增殖在肝纤维化的发生发展中发挥重要作用，是治疗肝纤维化的关键。氟非尼酮(1．(3．氟苯基)．5．甲基．2．(1田吡啶酮，fluorofenidone，AKF—PD)是本课题组合成得到的一种新的吡啶酮类化合物，已获得2项国家发明专利。在前期的研究中发现AKF—PD可以抑制肝、肾纤维化，本实验将进一步验证AKF．PD对肝纤维化的疗效。目的：观察AKF．PD对二甲基亚硝胺(dimethyl

5、nitrosamine，DMN)诱导的大鼠肝纤维化肝组织炎症评分、纤维化评分、I、III型胶原以及0【．平滑肌肌动蛋白(cc．smoothmuscleactin，伐．SMA)表达的影响，进一步验证AKF．PD对肝纤维化的疗效。方法：以DMN诱导大鼠肝纤维化模型。Wistar大鼠(144只)随机分为正常组和DMN模型组。造模2周后，各组随机处死大鼠12只，分别行HE和Masson染色，观察肝纤维化模型成模情况。余下TT谴±堂僮论塞史塞撞噩的模型组再随机分为DMN模型组、AKF．PD治疗组、吡非尼酮(Pir

6、fenidone，PFD)治疗组；继续造模1周，同时从第三周造模开始予以各种药物治疗。治疗4周后留取肝组织标本，分别行HE和Masson染色观察大鼠纤维化成模情况及药物疗效，行免疫组化观察I，ⅡI型胶原的表达，Westernblot检测0【．SMA的表达。结果：(1)给予DMN腹腔注射2周后，模型组大鼠肝组织炎症评分及纤维化评分与正常组相比明显升高∞

7、比明显升高⑦

8、离，培养及鉴定研究背景：肝纤维化是各种肝病进展到肝硬化的中间阶段。目前认为，肝纤维化有完全逆转的可能。肝纤维化的病理特征为细胞外基III质增多。肝星状细胞是产生ECM的主要细胞，在肝纤维化中发挥重要的作用。原代肝星状细胞较永生型肝星状细胞株更适合于肝纤维化发病机制的研究。本实验将从正常SD大鼠体内分离原代肝星状细胞，并进行培养，鉴定，以进行肝纤维化发病机制方面的研究。目的：从正常SD大鼠肝脏中分离原代肝星状细胞，并进行培养，鉴定。方法：采用