雄激素非依赖性前列腺癌的研究进展论文

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1、雄激素非依赖性前列腺癌的研究进展论文　　雄激素非依赖性前列腺癌的研究进展论文　　雄激素非依赖性前列腺癌的研究进展论文.freelayr等［5］研究证明AR的突变能够破坏AR的功能或使之减低，导致靶器官丧失对雄激素反应能力，从而引起雄激素完全或部分不敏感性PCa。AR的突变能显著影响PCa的进展，Marcelli等［6］发现，同原发肿瘤相比，在有转移的PCa中AR突变的频率较高。迄今为止，已经证明有几种突变影响AR的功能。在雄激素依赖性PCa细胞株研究中发现配体结构区T877A点突变能改变AR的功能，这样不仅雄激素，而且孕激素、雌二

2、醇等都能激活AR，甚至非固醇类抗雄激素制剂亦能激活AR［7］，这使雄激素去除治疗AIPC无效。T877A点突变在晚期PCa中也被证明存在［8，9］。其他被证明能影响AR功能的点突变有V715M［10］，L701A［11］等。1.2信号传导系统与IAPC前列腺细胞的增殖、存活依赖于生长因子、细胞外基质和其他刺激物产生的信号激活细胞边缘受体。这些信号被依次传递至细胞核内，导致转录因子的激活，从而提高或降低调控细胞增殖、分化和凋亡的基因的表达水平。其中这些信号的改变，都能影响细胞的增殖、分化和凋亡，使PCa向AIPC发展。1.2.1雄激

3、素受体信号研究表明AR可能为与DNA作用的受体复合物的一部分，这一受体复合物内许多辅因子、雄激素共激活因子，能增强或能抑制AR的转录活性。AIPC的发生与AR的过度表达有关已得到证明，而AR的过度表达与不同的生长因子及细胞因子激发有关已在AIPC细胞中得到证明，这些因子包括表皮生长因子（EGF），胰岛素样生长因子-1（IGF-1），角质细胞生长因子（KGF），和白介素-6（IL-6）［12，13］等。已有研究表明AR可不依赖雄激素与蛋白激酶信号［14，15］和受体酪氨酸激酶信号（RTK）［16］相互作用。Craft等［17］研究表

4、明Her2/neu在雄激素缺乏的状态下能过度表达，并且在AIPC细胞中能激活AR，而这种激活不能被氟他胺阻断，提示由Her2/neu酪氨酸激酶激活所激发的信号能提高AR的反式激活功能。同样，Signoretti等［18］发现雄激素依赖性PCa向雄激素非依赖性转变时，Her2/neu表达提高。另外，AR的复因子和共激活因子的变化也能影响AR的功能，这一点已经在体外PCa的研究中得到证明［19，20］。Hellaitoxantrone）、紫杉醇（paclitaxel）处理后培养表明能显著抑制IGF-1R蛋白表达水平，提高细胞对化疗药物

5、的敏感性，进一步表明下调IGF-1R能提高药物诱导的细胞凋亡。这些研究表明信号传导系统在AIPC的发生过程中起着重要的作用，通过阻断这些信号的传导而抑制AR的活化，能够起到治疗的疗效。1.2.2受体酪氨酸激酶（RTKs）信号RTKs包括许多生长因子受体（GFR）:EGF受体、PDGF受体、VEGF受体、FGF受体等。一般细胞外信号（GFs）与靶细胞膜上相应RTK结合，激活膜内相应的酪氨酸激酶（TKs）进入细胞内，再通过胞浆第二信号传导分子间的相互作用传至核，调控细胞增殖、转化及其它细胞反应，维持细胞正常的生态平衡。在GFs信号传递

6、链锁中的任何改变（包括在一GF或RTK改变），均可导致生长异常或无控增殖。RTKs的过度表达能影响细胞的存活和生长。有研究表明表皮生长因子（EGF）在PCa中表达，PCa由激素依赖性向非激素依赖性转变时其表达水平提高有关［22，23］。Sirotnak等［24］研究证明应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂ZD1839能够显著抑制AIPC细胞的生长，联合应用bicalutamide抑制效果更加明显，也证明了受体酪氨酸激酶在AIPC的发生及治疗中的重要价值。1.2.3凋亡调节异常近来不少学者从凋亡的角度研究了AIPC的发生机制。去势后

7、，绝大多数前列腺上皮细胞和雄激素依赖性肿瘤细胞可发生凋亡，但却不能引起AIPC细胞的凋亡。Bcl-2是一种抗凋亡基因，其过度表达可以抑制细胞的凋亡而阻碍或延迟正常细胞分化，有助于肿瘤的发生。正常前列腺中Bcl-2只在基底内皮细胞有少量表达，而在不同分期的PCa及激素治疗后转移的PCa中表达广泛［25］。Raffo等［26］应用免疫组化技术发现，在正常人前列腺分泌上皮无Bcl-2蛋白表达，而在PCa，尤其是AIPC，其表达显著增高。当PCa细胞系LNCaP被Bcl-2的cDNA转染移植于裸鼠后，肿瘤的形成时间缩短，生长不再依赖雄激素

8、。一些抗肿瘤药物如泰素（paclitaxel）和长春花碱（vinblastine）通过诱导Bcl-2磷酸化而使之失活，致使凋亡发生，对AIPC的治疗有一定的效果。2AIPC的治疗研究进展AIPC细胞生长不依赖雄激素，因此单独激素治疗的疗效不佳，需要