雄激素非依赖性前列腺癌的研究进展-第1

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1、雄激素非依赖性前列腺癌的研究进展

2、第1　[关键词]雄激素前列腺癌宋明山邢念增前列腺癌（PCa）是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤之一。随着我国人口老龄化及诊断水平提高，PCa发病率也有明显增高趋势。临床应用前列腺特异抗原（PSA）检测后，PCa的检出率大大增加。对于局限性PCa，应用放射和外科手术治疗取得较好的疗效，但对有转移的PCa却缺乏有效的治疗措施。1941年Huggins和Hodges首先发现PCa细胞依赖雄激素刺激生长，提出雄激素阻断治疗PCa，手术或药物去势成为晚期PCa治疗的金标准。但雄

3、激素完全阻断治疗却难以防止PCa疾病的进展，部分患者会发生对雄激素治疗不敏感。临床上，通常将应用雄激素完全阻断但疾病仍有进展的前列腺癌称为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）。本文对AIPC的发病机制及治疗的研究进展予以综述。1雄激素非依赖性前列腺癌发病机制前列腺癌为一异质性疾病，其由雄激素依赖性向雄激素非依赖性转变的机制尚不十分清楚，研究着重于以下几方面。1.1雄激素受体（AR）突变与AIPCAIPC的发生与AR突变的关系密切，AR在AIPC发展过程中并没有消失［1，2］，而且在雄激素祛除治疗后复

4、发的PCa中AR反而有扩增［3，4］，因而推测AR水平的提高能使肿瘤细胞在雄激素低水平的环境中生长。但Radmayr等［5］研究证明AR的突变能够破坏AR的功能或使之减低，导致靶器官丧失对雄激素反应能力，从而引起雄激素完全或部分不敏感性PCa。AR的突变能显著影响PCa的进展，Marcelli等［6］发现，同原发肿瘤相比，在有转移的PCa中AR突变的频率较高。迄今为止，已经证明有几种突变影响AR的功能。在雄激素依赖性PCa细胞株研究中发现配体结构区T877A点突变能改变AR的功能，这样不仅雄激素，

5、而且孕激素、雌二醇等都能激活AR，甚至非固醇类抗雄激素制剂亦能激活AR［7］，这使雄激素去除治疗AIPC无效。T877A点突变在晚期PCa中也被证明存在［8，9］。其他被证明能影响AR功能的点突变有V715M［10］，L701A［11］等。1.2信号传导系统与IAPC前列腺细胞的增殖、存活依赖于生长因子、细胞外基质和其他刺激物产生的信号激活细胞边缘受体。这些信号被依次传递至细胞核内，导致转录因子的激活，从而提高或降低调控细胞增殖、分化和凋亡的基因的表达水平。其中这些信号的改变，都能影响细胞的增殖、

6、分化和凋亡，使PCa向AIPC发展。1.2.1雄激素受体信号研究表明AR可能为与DNA作用的受体复合物的一部分，这一受体复合物内许多辅因子、雄激素共激活因子，能增强或能抑制AR的转录活性。AIPC的发生与AR的过度表达有关已得到证明，而AR的过度表达与不同的生长因子及细胞因子激发有关已在AIPC细胞中得到证明，这些因子包括表皮生长因子（EGF），胰岛素样生长因子-1（IGF-1），角质细胞生长因子（KGF），和白介素-6（IL-6）［12，13］等。已有研究表明AR可不依赖雄激素与蛋白激酶信号［1

7、4，15］和受体酪氨酸激酶信号（RTK）［16］相互作用。Craft等［17］研究表明Her2/neu在雄激素缺乏的状态下能过度表达，并且在AIPC细胞中能激活AR，而这种激活不能被氟他胺阻断，提示由Her2/neu酪氨酸激酶激活所激发的信号能提高AR的反式激活功能。同样，Signoretti等［18］发现雄激素依赖性PCa向雄激素非依赖性转变时，Her2/neu表达提高。另外，AR的复因子和共激活因子的变化也能影响AR的功能，这一点已经在体外PCa的研究中得到证明［19，20］。Hellaito

8、xantrone）、紫杉醇（paclitaxel）处理后培养表明能显著抑制IGF-1R蛋白表达水平，提高细胞对化疗药物的敏感性，进一步表明下调IGF-1R能提高药物诱导的细胞凋亡。这些研究表明信号传导系统在AIPC的发生过程中起着重要的作用，通过阻断这些信号的传导而抑制AR的活化，能够起到治疗的疗效。1.2.2受体酪氨酸激酶（RTKs）信号RTKs包括许多生长因子受体（GFR）:EGF受体、PDGF受体、VEGF受体、FGF受体等。一般细胞外信号（GFs）与靶细胞膜上相应RTK结合，激活膜内相应的

9、酪氨酸激酶（TKs）进入细胞内，再通过胞浆第二信号传导分子间的相互作用传至核，调控细胞增殖、转化及其它细胞反应，维持细胞正常的生态平衡。在GFs信号传递链锁中的任何改变（包括在一GF或RTK改变），均可导致生长异常或无控增殖。RTKs的过度表达能影响细胞的存活和生长。有研究表明表皮生长因子（EGF）在PCa中表达，PCa由激素依赖性向非激素依赖性转变时其表达水平提高有关［22，23］。Sirotnak等［24］研究证明应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂ZD1839能够显著抑制AI