新型喹啉类topi抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

《新型喹啉类topi抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、分类号：R9密级：公开研究生学位论文新型喹啉类TopI抑制剂的设计、合成与抗肿论文题目（中文）瘤活性研究Design,SynthesisandAntitumorActivityof论文题目（外文）NovelQuinolone-BasedTopIInhibitors研究生姓名徐小山学科、专业药学·药学硕士研究方向生物有机与药物化学学位级别硕士导师姓名、职称刘映前教授论文工作2015年11月至2018年4月起止年月论文提交日期2018年5月论文答辩日期2018年5月学位授予日期校址：甘肃省兰州市新型喹啉类TopI抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究中文摘要喹啉结构具有广泛的生物活性，是众多创新

2、药物发展的核心骨架，其中以喹啉为结构基础的TopI抑制剂是当前抗肿瘤药物的研究热点。喜树碱作为第一个天然源喹啉类TopI抑制剂，具有广谱的抗肿瘤活性，主要用于结肠癌、卵巢癌、肝癌、骨癌及白血病的治疗。截止目前，已有大量的喜树碱类衍生物被合成，其中应用于临床的有：拓扑替康、伊立替康和贝洛替康，而且有11个候选化合物已进入临床前期研究。尽管具有很好的选择性和特异性，但是喜树碱及其衍生物存在稳定性差、药效短、易产生耐药性及毒副作用大等缺点，这在一定程度上促进了非喜树碱类TopI抑制剂的开发。目前非喜树碱类TopI抑制剂主要包括两类：茚并异喹啉、ARC-111，其中已有高活性分子NSC72577

3、6和NSC724998进入临床研究阶段。相对于喜树碱，非喜树碱类TopI抑制剂具备以下优点：①可人工合成，简单易得，结构稳定；②抗肿瘤谱与喜树碱不同；③药物作用时间更加持久；④可以抵抗拓扑替康、伊立替康等喜树碱类TopI抑制剂引起的耐药和多药耐药。本文分别以喜树碱、ARC-111、NSC743400为先导化合物，在其构效关系研究基础上，进行设计、合成和抗肿瘤活性研究，具体分为如下四部分：1.绪论绪论部分对喹啉类TopI抑制剂的作用机制、设计合成、抗肿瘤活性的研究进展进行概述。2.双磷酰化喜树碱衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性及作用机制研究将药物制备成前药的形式可以有效改善药物自身的理化性质

4、，并提高其在体内的生物利用度，其中药物的双磷酰化是前药的一种重要形式。本章将磷酸酯这一药物分子上常用的活性官能团与喜树碱氨基酸酯通过多组分反应的方式结合，得到结构新颖的喜树碱衍生物，并进行体内、外抗肿瘤活性测试及抗肿瘤机制研究。活性测试表明，化合物B-07的细胞毒活性优于伊立替康，对人肺腺癌细胞（A549）的IC50值为0.391μM；抗肿瘤机制实验表明，化合物B-07能够有效抑制TopI活性，并通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡来抑制癌细胞生长。3.氟化苯并萘啶酮类衍生物的设计合成与抗肿瘤活性研究氟以其独特的电负性和原子半径在药物设计和开发中占据着愈加重要的作用，根据近年来药物的开发经验和

5、构效关系得出：氟或含氟基团能够对分子中的氢原子、甲基进行替代，同时对羰基、羟基和氰基有一定的功能模拟性。进一步I研究表明，氟或含氟基团在药物分子中的合理引入能有效改变分子构象、pKa、药物生物利用度、膜通透性、代谢途径以及药代动力学特征，并且还能增强其与靶标蛋白的相互作用力，从而对药物的生物活性产生重要的影响。本章以EdmondJ.LaVoie课题组发现的高效TopI抑制剂ARC-111为先导分子，在其构效关系研究基础上，将ARC-111分子的8位或（和）9位进行氟化修饰，同时改变C环内酰胺侧链取代基，设计合成一系列氟化衍生物，并进行抗肿瘤活性研究。活性测试表明，化合物4d的细胞毒活性优

6、于拓扑替康，其对人非小细胞肺癌A549细胞的IC50值达到0.00481μM。4.稳定氮氧自由基标记的茚并异喹啉类化合物的结构优化与抗肿瘤活性研究研究表明，氮氧自由基本身具有一定的肿瘤抑制活性，且能够作为运输工具穿透细胞膜，而自身不会诱导基因突变或致癌。用氮氧自由基对药物进行自旋标记不仅可以增强其抗肿瘤活性，而且能够改善其脂溶性，使药物更易穿过细胞膜到达靶点；氮氧自由基还能够降低母体化合物的细胞毒性，这在一定程度上与其清楚体内药物代谢残留的自由基产物有关。本章在分析茚并异喹啉类分子构效关系的基础上，在内酰胺侧链上通过酰胺键引入氮氧自由基分子，利用此策略设计合成了一系列结构新颖的稳定氮氧自

7、由基标记的茚并异喹啉类衍生物，以寻求更具有成药性的抗肿瘤分子。活性测试表明，化合物X22的细胞毒活性与拓扑替康相当，其对人乳腺癌细胞（MCF-7）的IC50值为0.323μM。关键词：喹啉，TopI抑制剂，喜树碱，ARC-111，茚并异喹啉IIDesign,SynthesisandAntitumorActivityofNovelQuinolone-BasedTopIInhibitors.AbstractAmongheterocycl