以莽草酸为原料新型EGFR抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究

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1、实际上就是你说呢分类号：单位代码：10140密级：公开学号：4031532012硕士学位论文以莽草酸为原料新型EGFR抑制剂的设计论文题目：合成及抗肿瘤活性研究Design,SynthesisandAntitumorActivityofNovel英文题目：EGFRInhibitorsDerivedfromShikimicAcid论文作者：宋端正指导教师：刘举副研究员专业：药物化学完成时间：二○一八年四月实际上就是你说呢实际上就是你说呢申请辽宁大学硕士学位论文以莽草酸为原料新型EGFR抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研

2、究Design,SynthesisandAntitumorActivityofNovelEGFRInhibitorsDerivedfromShikimicAcid作者：宋端正指导教师：刘举副研究员专业：药物化学答辩日期：2018年5月24日二○一八年五月·中国辽宁实际上就是你说呢辽宁大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师的指导下独立完成的。论文中取得的研究成果除加以标注的内容外，不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本文的研究做出重要贡

3、献的个人和集体均已在文中进行了标注，并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权辽宁大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。同时授权中国学术期刊（光盘版）电子杂志社将本学位论文收录到《中国博士学位论文全文数据库》和《中国优秀硕士

4、学位论文全文数据库》并通过网络向社会公众提供信息服务。学校须按照授权对学位论文进行管理，不得超越授权对学位论文进行任意处理。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内划“√”）授权人签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日实际上就是你说呢摘要摘要表皮生长受体(EGFRs)在癌细胞增殖、生存、粘附、迁移和分化中发挥非常重要的作用，成为治疗癌症最有价值的靶点。本论文在查阅大量文献的基础上，结合莽草酸的的抗肿瘤活性，以莽草酸为原料，合成EGFR抑制剂，以寻找高效的抗癌活性新化合物。主要内容如下：在总结文献

5、报道的含喹唑啉母核结构的小分子EGFR抑制剂结构特点和构效关系的基础上，通过对喹唑啉类EGFR抑制剂的药效团特征分析与酶结合方式的研究，运用骨架跃迁原理、电子等排等原理，将苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶基团作为本研究新的结构母核，并以多种取代基进行结构修饰与优化，设计了具有全新结构的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类EGFR激酶抑制剂，以期筛选出活性较好的抗肿瘤化合物。设计并合成了共23个未见报道目标化合物并确定了目标化台物的合成路线：以莽草酸为原料，经酯化、氧化、环合等7步反应得到目标化合物SZ-1~SZ-

6、231其结构经MS和H-NMR确证。采用MTT法，人肺癌细胞A549为测试细胞株，以Gefitinib为阳性对照药，对合成的化合物进行体外抗肿瘤细胞活性测试。结果表明：大部分目标化合物对A549细胞株显示出显著的抗肿瘤活性，其中SZ-2、SZ-3、SZ-4、SZ-5、SZ-7、SZ-8和SZ-13对A549细胞株的抑制活性优于对照药Gefitinib，具有深入研究的价值。根据化合物的抗肿瘤活性测试结果，初步探讨了目标化合物的构效关系：末端为苯环时活性优于末端为噻吩、2-吡啶、金刚烷；末端苯环引入吸电子基（特别是：

7、氟，氯）优于供电子基，4-位取代优于邻位和间位；Linker部分延长活性减弱。关键词：莽草酸，有机碱，喹唑啉，EGFR，合成，抗肿瘤IABSTRACTABSTRACTAsthemostvaluabletherapeutictargetsforcancer,epidermalgrowthfactorreceptor(EGFRs)playsanindispensableroleincancercellproliferation,survival,adhesion,migration,anddifferentiatio

8、n.Basedonalargeamountofliterature,Combiningtheanti-tumoractivityofshikimicacid.Shikimicacidwasusedasastartingmaterial,syntheticEGFRinhibitors,tofindnewcompoundswithhighanticanceractivity.