脓毒症抗凝治疗的研究进展

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1、脓毒症抗凝治疗的研究进展【关键词】脓毒症；抗凝疗法；重组人活化蛋白C；肝素脓毒症是指机体被存在于血液或组织中的各种致病微生物感染,或其毒素所致的一种全身性炎症反应，其重要病理生理学基础是全身性炎症反应、凝血/纤溶系统障碍和免疫功能紊乱等诸因素相互影响、相互作用的结果。过去认为，凝血机制障碍或弥散性血管内凝血(DIC)是脓毒症晚期的并发症，而近来大量的动物及临床研究证实凝血障碍贯穿于脓毒症整个病理过程，是脓毒症发生、发展及预后的关键环节之一。有研究表明，一半以上的脓毒症患者均伴有凝血因子的异常，DIC的发病

2、率为20.11%，病死率高达63.13%［1］。在脓毒症中凝血激活与炎症反应的交叉、微血栓的形成需要我们用抗凝剂去避免发生各种因子瀑布样激发以减弱器官功能障碍及损伤［2］。因此，使用凝血抑制物(抗凝剂)治疗重症脓毒症成为研究的热点。至少有3项大规模临床多中心抗凝试验研究观察了凝血激活抑制物的疗效。已证明组织因子途径抑制剂（TFPI）、抗凝血酶?Ⅲ（AT?Ⅲ）、重组人活化蛋白C（APC）在动物脓毒症模型中具有保护作用，可抑制凝血和炎症反应。虽然三者在动物实验和Ⅱ期临床试验中均有降低死亡率的作用，但Ⅲ期临床试

3、验结果却显示，只有重组人APC能显著降低血浆D?二聚体、IL?6水平及28d病死率［3］。1活化蛋白CBernard等［3］进行了多中心的PROulticenterinternationalsepsistrial）研究主要评价TFPI在重度脓毒症伴国际标准化比值（INR）升高患者中的治疗意义，结果显示，治疗组和对照组间28d病死率差异无显著性（P=0.88)［6］。但进一步分析发现［7］，在INR＜1.2的患者中，TFPI治疗组28d病死率明显低于安慰剂组（TFPI组12.0%，安慰剂组22.9%，Ｐ=0

4、.05）；而在INR＞1.2的患者中，TFPI治疗组没有联合使用肝素的患者28d病死率亦明显低于安慰剂组（TFPI组34.6%，安慰剂组42.7%，P=0.05）；但联合使用肝素的患者两组之间病死率差异无显著性。不良反应方面，无论INR值的大小，TFPI组出血风险均较安慰剂组明显增加，提示对于脓毒症合并有较高INR水平的患者，TFPI没有显示出较好的治疗价值，而且会增加患者的出血风险。因此，目前尚不能确定TFPI对脓毒症是否具有临床疗效。3抗凝血酶?Ⅲ临床抗炎作用也并不肯定，虽然在脓毒症动物模型上已显示出

5、一定的治疗效果，但在1997年3月—2000年1月由KyberSept等组织的多中心临床研究中却未取得具有统计学意义的疗效。不良反应方面，AT?Ⅲ组较安慰剂组有较高的出血风险，提示AT?Ⅲ不能降低重度脓毒症以及脓毒性休克患者的28d病死率，反而增加患者的出血风险，尤其对于联合使用肝素的患者这种出血风险更大［8］。但进一步分析KyberSept研究结果发现，对于没有联合使用肝素的脓毒症患者AT?Ⅲ可以发挥一定的治疗作用。鉴于AT?Ⅲ在体内的作用机制与APC相似，却没有收到和APC同样的效果，因此有人推测，P

6、ROODS模型，制模前对观察组和对照组分别给予低分子肝素（LMWH治疗脓毒症可抑制炎症介质和氧自由基释放，临床应用安全，无严重并发症。但其对炎症反应和凝血过程的进一步影响及远期治疗效果，尚需大量研究加以明确和验证。张红松等［13］针对严重脓毒症患者进行低分子肝素和小剂量尿激酶干预治疗，与对照组相比，小剂量尿激酶联合低分子肝素可降低脓毒症患者的高凝状态，但对预后无影响。5其他抗凝治疗纤溶酶原激活物（PA）可激活纤溶酶，清除已形成的微小血栓，并能防止血栓的进一步形成。目前尿激酶型?PA(u?PA)已用于脓毒症

7、治疗的Ⅰ期临床试验，接受u?PA治疗的脓毒性休克患者血氧分压明显提高，发生多器官功能衰竭和死亡的概率下降，并且治疗中未发生出血情况。但如果患者已发生不可逆性的缺血损伤，PA的疗效会降低，甚至可引发出血［14］。6中医中药目前国内活血化瘀的中药复方主要有神农33号、血必净注射液、中药912液等。他们的主要作用是抑制白细胞、血小板黏附，抑制红细胞聚集，改善微循环及增加组织灌流［15］。比较受关注的是血必净注射液，其主要成分为赤芍、川芎、丹参、红花和当归等。临床实践证实，血必净注射液可有效降低血清降钙素原（PC

8、T）水平，降低病死率，对脓毒症治疗有较好的疗效［16］；对内毒素造成的大鼠损伤器官超微结构具有保护作用，并提示血必净注射液对损伤组织的保护是以血管内皮细胞的保护为基础。虽然2004年美国重症医学会强烈推荐重度脓毒症患者（APACHEII评分﹥25分）使用活性蛋白C，但重组活性蛋白C价格昂贵，恐怕使多数患者难以接受；肝素可激活AT?Ⅲ而发挥抗凝、抗炎作用，同时易获取、价廉而且最广泛应用于抗凝治疗，一些非随机对照的临床观察中也显示