资源描述：
《晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术后静脉化疗联合腹腔热灌注治疗的临床疗效分析》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
授予单位代码10089学号或申请号20153074中国图书分类号R711.75HebeiMedicalUniversity硕士学位论文专业学位晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术后静脉化疗联合腹腔热灌注治疗的临床疗效分析研究生：胡晓娜导师：赵素芬教授专业：妇产科学二级学院：河北医科大学第二医院2018年3月 目录中文摘要···············································································1英文摘要···············································································2英文缩写···············································································4研究论文晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术后静脉化疗联合腹腔热灌注治疗的临床疗效分析前言···············································································5资料与方法······································································7结果···············································································9附图···············································································11附表···············································································13讨论···············································································15结论···············································································17参考文献·········································································17综述晚期卵巢癌治疗进展·······················································21致谢·····················································································31个人简历···············································································32 中文摘要晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术后静脉化疗联合腹腔热灌注治疗的临床疗效分析摘要目的：探讨晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术后静脉化疗联合腹腔热灌注治疗的临床疗效和不良反应，为临床治疗提供参考依据。方法：回顾分析2015年1月至2017年10月在河北医科大学第二医院就诊的晚期卵巢癌患者29例，其中观察组14例（肿瘤细胞减灭术+多西他赛、奥沙利铂静脉化疗+腹腔热灌注化疗），对照组15例（肿瘤细胞减灭术+多西他赛、奥沙利铂静脉化疗+腹腔热灌注），比较两组患者的临床疗效、腹水控制情况、不良反应、复发及生存等情况。结果：观察组与对照组在肿瘤控制、PFS、OS、3疗程化疗内CA125水平上差异均无统计学意义(P>0.05)；两组腹水控制比较，观察组优于对照组，差异有统计学差异（P<0.05）；毒副反应中观察组消化道症状稍高，差异有统计学差异（P<0.05）；其他不良反应无明显差异(P>0.05)。结论：腹腔热灌注化疗相比于腹腔热灌注可减轻晚期卵巢癌腹水情况，提高患者的生活质量，值得临床推广应用关键词：晚期卵巢癌，腹腔热灌注化疗，腹腔热灌注，静脉化疗，联合化疗1 英文摘要ClinicalefficacyofpostoperativeintravenouschemotherapycombinedwithHyperthermicintraperitonealtherapyafteradvancedovariancancercytoreductivesurgeryABSTRACTObjective：Toinvestigatetheclinicalefficacyandsideeffectsofintravenouschemotherapycombinedwithintraperitonealhyperthermicperfusiontherapyinpatientswithadvancedovariancanceraftercytoreductivesurgery,andprovidereferenceforfutureclinicaltreatment.Methods：RetrospectiveanalysisinJanuary2015toOctober2017inthesecondhospitalofhebeimedicaluniversity,29casesofpatientswithadancedoariancancer,including14casesofobservationgroup(CRS+docetaxel,oxaliplatinivchemotherapy+hyperthermicintraperitonealchemotherapy)andcontrolgroupin15cases(CRS+docetaxel,oxaliplatinivchemotherapy+hyperthermicintraperitonealperfusion),comparetheclinicalefficacyoftwogroupsoftreatment,ascitescontrol,adversereaction,recurrenceandsurvival,andsoonandsoforth.Results：Theobservationgroupandthecontrolgrouphadnostatisticalsignificanceintumorcontrol,CA125levelofPFS,OS,3cyclesofchemotherapyindifference(P>0.05);twogroupsofascitescontrolcomparison,observationgroupthanthecontrolgroup,therewassignificantdifference(P<0.05);adversereactionintheobservationgroupthegastrointestinalsymptomsslightlyhigher,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05);therewerenodifferencesintheotheradversereactions(P>0.05).Conclusions：Comparedwithhyperthermicintraperitonealperfusion，hyperthermicintraperitonealchemotherapycanreducethestatusofascitesinadvancedovariancancerandimprovethequalityoflifeofthepatients.Itisworthyof2 英文摘要clinicalapplication.Keywords：Advancedovariancancer,Hyperthermicintraperitonealchemotherapy,Hyperthermicintraperitonealperfusion,Intravenouschemoth-erapy,Combinedchemotherapy3 英文缩写英文缩写英文缩写英文全称中文全称CRSCytoreductiveSurgery肿瘤细胞减灭术EOCEpithelialovariancancer上皮性卵巢癌HIPECHyperthermicintraperitoneal腹腔热灌注化疗chemotherapyCHPPHyperthermicintraperitoneal腹腔热灌注perfusionIPECIntraperitonealchemotherapy腹腔化疗NACNeoadjuvantchemotherapy新辅助化疗OSOverallsurvival总生存率PFSProgressfreesurvival无进展生存时间HTHyperthermia热疗CRCompleteresponse完全缓解PRPartialresponse部分缓解SDStabledisease疾病稳定PDProgressivedisease疾病进展KPSKarnofsky卡氏评分4 研究论文晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术后静脉化疗联合腹腔热灌注治疗的临床疗效分析前言卵巢癌是女性最常见的生殖道恶性肿瘤之一，其发病率仅次于宫颈癌与子宫内膜癌，在妇科恶性肿瘤中排名第三[1]。卵巢癌的组织学类型繁多，但85%-90%为上皮性卵巢癌（Epithelialovariancancer,EOC）。其病理类型复杂，卵巢的位置隐匿，早期的卵巢癌通常没有典型的症状，不易被早期发现和治疗。加之缺乏有效的筛查及早期诊断的手段，且病情发展迅速，所以一旦确诊为卵巢癌，约65%-70%的患者已经是晚期[2]。晚期患者缺乏有效的治疗手段，多伴随腹膜转移或者远处转移，5年生存率仅为20%-30%[3]。在死亡率上，卵巢癌居妇科恶性肿瘤中的首位[4]。因此，目前卵巢癌已严重威胁妇女生命和健康。对于卵巢癌的起源及发病机制尚不清楚，一些学者提出的学说如“卵巢上皮化生学说”“输卵管起源学说”“卵巢二元论学说”等[5-7]，已经有了比较充分的实验证据支持。这些假说为我们今后在卵巢癌的早期检测、预防以及治疗方面进行进一步研究提供了依据。目前晚期卵巢癌的首要治疗方案仍是手术及术后辅以静脉化疗[8]，手术之前需要对患者病情进行评估，若经明确的组织学诊断后，评估结果显示患者无法达到满意手术的要求，那么可对该患者先进行3-6个疗程的新辅助化疗（Neoadjuvantchemotherapy,NAC），之后再进行手术治疗[9]。虽然仅经过手术治疗患者的病情就能够得到很大的改善，但由于晚期卵巢癌具有明显的腹膜扩散倾向，成功的肿瘤细胞减灭术（CytoreductiveSurgery,CRS）仍有较小的残余病灶和无数游离的癌细胞，且术后复发率高[10]。因此化疗是很重要的晚期卵巢癌辅助治疗方法，上皮性卵巢癌对化疗较敏感，即使对晚期卵巢癌患者已经出现了广泛的转移时也可以使用化疗进行治疗。传统的化疗药物有铂类和紫杉醇，随着卵巢癌化疗药物不断的更新，一些新的疗药物逐步应用于临床，如奥沙利铂、多西他赛等。奥沙利铂（Oxaliplatin）又称草酸铂，是第三代铂类广谱抗癌药，与传统的顺铂、5 研究论文卡铂相比，奥沙利铂与DNA结合的速度快，与顺铂无交叉耐药，半衰期长，抗肿瘤活性高，且毒性低，不良反应少，使用更安全，大部分患者可耐受[11]。研究表明，奥沙利铂的临床疗效很好，能使患者无病生存期和总生存期显著延长[12]。此外，在使用时奥沙利铂无需水化，更加方便；多西他赛（Docetaxel）又称多西紫杉醇，是一种半合成的紫杉醇衍生物，其抗肿瘤机制与紫杉醇相同[7]，但其抗瘤活性强于紫杉醇，且不良反应少，主要的不良反应是外周神经感觉障碍、恶心、呕吐等，一般患者可耐受[13]。腹腔热灌注（Hyperthermicintraperitonealperfusion,CHPP）治疗被认为是继手术、化疗、放疗、生物疗法后的第5种恶性肿瘤治疗方法，其应用于卵巢癌的疗效被广泛关注[14]。自1980年Spratt等[15]首次报道腹腔热灌注治疗，国内外学者均不断探索其技术方法，一开始只是使用直接灌入法，即将灌注液简单加热后进行灌注。直到1988年Fujimoto等[16]人有了新的发现，在灌注时使用热疗能增加化疗对肿瘤细胞的药物敏感性，并将化疗药物利用腹腔热灌注技术进行腹腔热灌注化疗，取得较好的效果，为恶性肿瘤的治疗提供了新方法。腹腔热灌注化疗（Hyperthermicintraperitonealchemotherapy,HIPEC）是利用特定的医学临床设备加温，综合利用腹脏灌注、热疗和化疗的优点，三者相互协同来治疗肿瘤的方法[17]。腹腔灌注是一种持续的循环腹腔热灌注治疗，通过这种方法能够机械性的冲刷腹膜上种植转移和腹腔内游离的癌细胞，在冲刷的同时能够对腹腔内残留的癌细胞和微小转移灶起到清除的作用。热疗（Hyperthermia,HT）主要是对肿瘤进行加热，当物理能量持续一定时间后，肿瘤会由于结构功能的破坏而凋亡，但是热疗的温度对正常组织是不会造成伤害的。热疗所产生的热效应不但能单独对肿瘤产生伤害，同时其还可以与化疗药物发挥协同作用，使药物的细胞毒性增强。在进行热疗的过程中，肿瘤细胞膜的通透性不断增强，药物进入细胞内可将腹腔中种植转移或残留的肿瘤细胞直接被杀死，减少肿瘤复发或转移。关于肿瘤细胞减灭术后腹腔灌注治疗联合化疗治疗卵巢癌患者的基础及临床研究虽较多，但与腹腔热灌注相比，腹腔热灌注化疗是否能减少卵巢癌复发、延长患者生命以及降低化疗毒副作用等尚无定论，国内外尚缺乏对该治疗模式的系统评价和指导。本研究通过对晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术后静脉化疗联合腹腔热灌注治疗疗在临床疗效及不良反应进行比6 研究论文较分析，旨在探讨二者的疗效，为临床应用提供进一步客观真实的参考依据。资料与方法1研究对象回顾分析2015年1月至2017年10月于河北医科大学第二医院妇科就诊的29例晚期卵巢癌患者临床病例资料。所有患者在治疗前均遵循医护人员指导明确研究目的,签订“知情同意书”。29例患者中，浆液性卵巢癌26例，粘液性卵巢癌1例，混合性癌1例，子宫内膜样癌1例。根据腹腔热灌注是否加化疗药将患者分为两组将患者分为两组，观察组14例（CRS+多西他赛、奥沙利铂静脉化疗+腹腔热灌注化疗），患者平均年龄57.3±11.01岁。对照组15例（CRS+多西他赛、奥沙利铂静脉化疗+腹腔热灌注），患者平均年龄57±4.47岁。两组患者的年龄等一般情况均无统计学差异（P>0.05）。2纳入、排除标准：2.1纳入标准所有患者均经满意的肿瘤细胞减灭术，即手术后盆、腹腔无肉眼所见的病灶或残留病灶直径≤1cm；术后按照国际妇产科联盟（FIGO）标准进行手术病理分期，病理学确诊为晚期卵巢癌(FIGO分期III或IV期)；年龄<75岁，卡氏评分（Karnofsky，KPS）>70分，预计生存期>6个月，心肺功能、血常规及肝肾功能正常，无其他化疗禁忌证。2.2排除标准将合并严重精神性疾病无法配合完成调查、合并其他腹腔肿瘤、存在严重心血管疾病、肝肾功能衰竭、各种原因引起的腹腔严重粘连、腹腔炎症病变、不能耐受化疗、因各种原因无法随访等不宜纳人此次研究的患者剔除。3研究方法3.1静脉化疗方案两组患者肿瘤细胞减灭术后均采用规范化疗方案多西他赛（75mg/m2）+奥沙利铂（130mg/m2）D1静脉滴注，用前给予抗过敏预7 研究论文处理，每个周期间隔4周，疗程为6个周期。3.2腹腔热灌注治疗方法使用体腔热灌注治疗仪BR-TRG-Ⅱ型进行热灌注。于CRS手术关腹前，将4根硅胶管留置于腹腔。对4根硅胶管进行固定，供热灌注治疗使用。热灌注治疗前对患者的心电图、肝肾功、血尿常规等指标进行检查，测量患者体温。设置仪器的治疗温度为43℃，治疗过程中通过测温系统检测温度，随时加以调整，维持温度的稳定，单次治疗时间为60分钟。对患者身高、体重等进行测量，并估计生理盐水量（一般为2500～4000ml）。升温后连接管路并确保其通畅。其中观察组治疗前给予地塞米松10mg，尽可能减轻化疗药物对腹膜的刺激作用，预防过敏，溶解化疗药物紫杉醇后将其通过管路灌入腹腔(135mg/m2，术后第1、3、5天分3次给入)。对照组只进行腹腔循环热灌注治疗，不加化疗药。治疗过程中对患者的心率、血压变化情况进行密切观察。腹腔热灌注治疗时间为术后第1、3、5天。4观察指标观察并记录两组卵巢癌患者的肿瘤控制情况、腹水控制、术后3个月内的CA125情况、不良反应、无进展生存期(Progressfreesurvival,PFS)及总生存期（Overallsurvival,OS）等数据。不良反应依据WHO抗癌药物急性和亚急性毒性反应的表现和分度标准进行分级；OS被定义为从治疗开始到死亡的时间。PFS为从治疗开始到疾病进展或死亡的时间；治疗效果评价依据WHO实体瘤治疗评价标准[18]：完全缓解（Completeresponse,CR）：肿瘤完全消退，维持时间在4周以上；部分缓解（Partialresponse,PR）：病灶至少缩小50%，维持时间在4周以上；稳定（Stabledisease,SD）：病灶缩小不低于50%，或病灶增大不超过25%，且观察期间没新的病灶出现；进展（progressivedisease,PD）：病灶相比治疗之前增大，且至少增大25%，或新病灶出现；使用CR+PR来计算有效率。腹腔积液控制标准CR:腹腔积液消失，症状缓解并持续4周;PR:腹腔积液减少50%以上，持续4周;SD:腹腔积液减少不足50%，或增加不足25%，持续4周;PD:腹腔液增加大于25%，症状加重。有效率以CR+PR8 研究论文进行计算。5统计学分析应用IBMSPSS21.0统计软件进行数据分析，计量资料采用独立样本t检验，组间等级资料比较采用χ2检验，用Kaplan-meier方法进行生存曲线及单因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。结果1.两组患者肿瘤控制情况比较两组患者肿瘤控制情况比较，结果显示观察组有效率为64.3%，对照组有效率为46.7%，观察组有效率高于对照组，但组间差异无统计学意义（P>0.05），如附表1所示。2.两组患者腹腔积液控制情况比较两组患者腹腔积液控制情况比较，结果显示观察组有效率为84.61%，对照组有效率为46.15%，观察组有效率高于对照组，两组比较P=0.048，差异有统计学差异（P<0.05）如附表2所示。3.两组患者3个月内CA125水平比较对两组患者3个月内CA125水平比较，结果显示差异均无统计学意义(P>0.05)，如附表3所示。4.两组患者总生存期的Kaplan-Meier生存曲线比较观察组和对照组患者的PFS分别为(9.59±6.50)月和(9.30±4.38)月。观察组与对照组、PFS、OS，差异均无统计学意义(P>0.05)，如图1和图2所示。5.两组患者的不良反应发生情况比较观察组和对照组白细胞0-Ⅱ级发生率分别为100%和93.33%，Ⅲ-Ⅳ级发生率分别为0和6.66%；观察组和对照组血小板0-Ⅱ级发生率均为100%，Ⅲ-Ⅳ级发生率均为0；观察组和对照组血红蛋白0-Ⅱ级发生率均为100%，Ⅲ-Ⅳ级发生率均为0；观察组和对照组中性粒细胞0-Ⅱ级发生率均为100%，Ⅲ-Ⅳ级发生率均为0；观察组和对照组谷丙转氨酶0-Ⅱ级发生率均为100%，Ⅲ-Ⅳ级发生率均为0；观察组和对照组谷草转氨酶0-Ⅱ级发生率均为100%，Ⅲ-Ⅳ级发生率均为0；观察组和对照组肌酐0-Ⅱ级9 研究论文发生率均为100%，Ⅲ-Ⅳ级发生率均为0；观察组和对照组尿素氮0-Ⅱ级发生率均为100%，Ⅲ-Ⅳ级发生率均为0；观察组和对照组消化道症状0-Ⅱ级发生率分别为57.14%和93.33%，Ⅲ-Ⅳ级发生率分别为42.85%和6.66%；两组患者不良反应发生情况比较，结果显示除消化道症状外，其它各项差异均无统计学意义（P>0.05）。10 研究论文附图图1两组患者总生存期的Kaplan-Meier生存曲线比较Fig.1comparisonofkaplan-meiersurvivalcurvesbetweenthetwogroupsofpatients11 研究论文图2两组患者无进展生存期的Kaplan-Meier生存曲线比较Fig.2comparisonofkaplan-meiersurvivalcurvesintwogroupsofpatientswithnoprogressionsurvival.12 研究论文附表附表1两组肿瘤控制情况比较[n（%）]Table1comparisonoftumorcontrolintwogroupsn(%)组别nCR+PRSD+PD有效率观察组149564.3%对照组157846.7%附表2两组腹腔积液控制情况[n（%）]Table2controlofperitonealeffusionintwogroupsn(%)组别nCR+PRSD+PD有效率观察组1311284.61%对照组136746.15%附表3两组3个月内CA125水平比较[n（%）]Table3comparisonofCA125levelinthetwogroupsinthreemonthsn（%）组别n大于35u/ml小于35u/ml有效率观察组149535.71%对照组1511426.66%13 研究论文附表4两组不良反应比较[n（%）]Table4comparisonofadversereactionsinthetwogroupsn(%)组别观察组（n=14）对照组（n=15）P值0-Ⅱ级Ⅲ-Ⅳ级0-Ⅱ级Ⅲ-Ⅳ级白细胞140141p＞0.05血小板140150p＞0.05血红蛋白140150p＞0.05中性粒细140150p＞0.05胞谷丙转氨140150p＞0.05酶谷草转氨140150p＞0.05酶肌酐140150p＞0.05尿素氮140150p＞0.05消化道症86141P=0.031状14 研究论文讨论卵巢癌是妇科生殖系统三大恶性肿瘤之一，由于卵巢癌缺乏早期筛查手段，且卵巢位置隐匿，发病早期无特异性的症状及体征，大多数患者确诊为卵巢癌时已为晚期阶段，晚期患者又缺乏有效的治疗手段，因此具有极高的致死率，严重影响女性的生存和生活质量[2]。目前，满意的CRS联合术后化疗是中晚期卵巢癌的标准治疗方案[8]，因此提高卵巢癌治疗效果的主要方法仍以提高手术切除率及化疗效果为主。腹腔的种植转移是晚期卵巢癌的一大生物学特征，晚期卵巢癌患者尤其是已发生腹腔内广泛转移者，在实行满意的肿瘤细胞减灭术后，残余病灶和无数游离的癌细胞存在的可能性仍然很大。传统的术后化疗虽然有助于杀灭癌细胞，但血液-腹膜屏障的存在使术后静脉化疗药物到达腹腔内时的浓度降低，因此这些残余病灶以及游离的恶性肿瘤细胞不能通过传统的化疗有效清除，从而导致卵巢癌的早期复发[19]。虽然CRS以及系统铂类加紫杉醇化疗等治疗方法已经被证明能够改善晚期卵巢癌治疗的有效率和患者生存时间[20]，目前晚期卵巢癌术后公认的辅助治疗方法是紫杉醇加铂类静脉化疗方案，但是使用这种方法后的晚期卵巢癌患者的长期生存率仍很低，大多数晚期卵巢癌患者最终复发并死亡[10]。因此寻找新的能够有效改善预后、提高卵巢癌的疗效的治疗措施仍是当前的重要研究方向。卵巢癌的主要转移途径是腹腔内各脏器表面的种植及广泛的腹膜种植，消除转移种植部位的残余病灶以及游离的恶性肿瘤细胞是提高晚期卵巢癌治疗效果的重点。由于血液-腹膜屏障阻断了抗癌化疗药物向肿瘤的扩散，化疗药物到达肿瘤组织中的有效浓度被降低，无法充分发挥药效，从而影响对转移种植部位的残余病灶以及游离的恶性肿瘤细胞的消除[21]。因此如果能够直接将药物注入腹腔内，就可以使局部肿瘤与化疗药物有更多的接触，是一个提高恶性肿瘤晚期腹腔广泛转移治疗效果的有效的治疗途径。腹腔热灌注化疗（HIPEC）是通过特定的医学临床设备综合了腹脏灌注、热疗和化疗三种方法来治疗肿瘤的的，这三种方法协同作用，治疗肿瘤的效果被大大提高。术后辅以腹腔内化疗较全身静脉化疗在药代动力学和杀瘤作用方面都更具优势。腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌的的理论基础是15 研究论文肿瘤组织细胞和正常组织细胞具有不同的耐受温度。在高温条件下，正常组织细胞持续一小时能耐受47℃的温度，而恶性肿瘤细胞一小时能够耐受的温度仅为43℃。因此，正常组织一小时耐受的47℃和恶性肿瘤细胞一小时耐受的43℃是一种临界温度，这种临界温度可以对正常组织细胞和恶性肿瘤细胞造成不可逆损害[22]。热疗具有抑制DNA复制、转录和修复必不可少的核基质介导的功能，能够有选择性的杀伤肿瘤细胞[23]。与此同时，热疗还可加强化疗药物的活性，增加肿瘤细胞膜的通透性，改变肿瘤细胞的代谢状态，促进细胞凋亡，抑制多耐药基因的表达，降低肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，并提高药物在组织间的渗透。热疗和化疗联合应用具有显著的协同作用，能够提高癌细胞对抗癌药的反应率，降低癌细胞的侵袭能力。此外，通过大容量腹腔持续灌注机械冲洗可以去除盆腹腔游离癌细胞而减少残留癌灶再增殖[24]。大量研究表明[25-26]，腹腔热灌注治疗能有效缓解卵巢癌的症状，延长患者的生存期，改善患者的生存质量，减少并发症及不良反应，因此，腹腔热灌注治疗被认为是晚期卵巢癌较理想的治疗方案。在晚期卵巢癌治疗中发挥着越来越重要的作用。目前对于腹腔热灌注治疗的研究并不十分完善。常用的腹腔内抗癌药物主要有紫杉醇、铂类、丝裂霉素、依托泊苷、伊立替康、蒽环类药物、5一氟尿嘧啶、卡妥索单抗等，但哪种药物疗效最好，最佳的给药时间、最佳剂量、毒副反应等均缺乏大样本随机对照试验。包括化疗药物的选择、剂量、患者特征、温度、灌注时间、载体溶液、腹腔内压、降低或消除热耐受现象的影响、热疗设备的更新改进等问题仍有待于进一步的研究和验证[27]。本研究对晚期卵巢癌患者细胞减灭术后多西他赛、奥沙利铂静脉化疗联合腹腔热灌注化疗与联合腹腔热灌注的临床疗效进行分析，结果显示，腹腔热灌注化疗与腹腔热灌注均能有效治疗晚期卵巢癌，两者对肿瘤的控制情况、术后患者的PFS、OS及3疗程化疗内CA125水平相似。但相比腹腔热灌注，腹腔热灌注化疗减轻患者的腹水的效果更好。由于肿瘤侵犯腹膜或腹膜转移，卵巢癌患者常常出现腹水。腹水会在短时间内迅速增长，对于卵巢癌患者来说是一种极大的痛苦和精神压力。对于腹水最直接的治疗方法是抽排腹水，但是这样会造成会蛋白的大量丢失，引起水、电解质紊乱，最终引起腹水的再次出现，形成恶性循环。因此，如果能够控制恶16 研究论文性腹水的的发生，对晚期卵巢癌治疗有重要的影响。此外，在不良反应方面腹腔热灌注化疗与腹腔热灌注相比，除增加消化道不良反应外并不增加其它不良反应，且消化道不良反应可以通过药物治疗得到明显改善。因此腹腔热灌注化疗较腹腔热灌注可减轻晚期卵巢癌腹水情况，提高患者的生活质量，值得临床推广应用。限于本研究纳入数据的数量和质量，我们仍需要更多大样本高质量临床研究来提供更为优质的临床依据，为晚期卵巢癌患者的合理治疗提供更为切实和有效的选择。结论在晚期卵巢癌治疗的临床疗效中，肿瘤细胞减灭术后多西他赛、奥沙利铂静脉化疗联合腹腔热灌注治疗能有效治疗晚期卵巢癌，相比腹腔热灌注，腹腔热灌注化疗能更好的控制患者的腹水情况，提高患者生活治疗。就不良反应方面来说，与腹腔热灌注组相比，腹腔热灌注化疗组增加消化道不良反应，可以应用药物来减轻不良反应，两组患者在骨髓抑制发生率、肝肾毒性发生率、血小板减少发生率中无明显统计学差异。综上所述，腹腔热灌注化疗应用于晚期卵巢癌术后辅助治疗总体上来说是安全可行的，具有一定推广价值。参考文献1.DinkelspielHE,ChamperM,HouJ,etal.Long-termmortalityamongwomenwithepithelialovariancancer.GynecolOncol,2015,138(2):421-8.2.PavlovMJ,CeranicMS,LatincicSM,etal.Cytoreductivesurgeryandhyperthermicintraperitonealchemotherapyforthetreatmentofadvancedepithelialandrecurrentovariancarcinoma:asinglecenterexperience.IntJHyperthermia,2017:1-6.3.SiegelRL,MillerKD,JemalA.CancerStatistics,2017.CACancerJClin,2017,67(1):7-30.4.DinkelspielHE,ChamperM,HouJ,etal.Long-termmortalityamongwomenwithepithelialovariancancer.GynecolOncol,2015,138(2):421-8.17 研究论文5.HamiltonTC.Ovariancancer,PartI:Biology.CurrProblCancer,1992,16(1):1-57.6.马丁.上皮性卵巢癌组织起源与肿瘤发生新进展“二元论”学说.中国实用妇科与产科杂志,2014,30(01):8-11.7.DesaiA,XuJ,AysolaK,etal.Epithelialovariancancer:Anoverview.WorldJTranslMed,2014,3(01):1-8.8.vanDrielWJ,KooleSN,SikorskaK,etal.HyperthermicIntraperitonealChemotherapyinOvarianCancer.NEnglJMed,2018,378(3):230-240.9.PrendergastEN,HolzapfelM,MuellerJJ,etal.Threeversussixcyclesofadjuvantplatinum-basedchemotherapyinearlystageclearcellovariancarcinomaAmulti-institutionalcohort.GynecolOncol,2017,144(2):274-278.10.PetrilloM,AnchoraLP,ScambiaG,etal.CytoreductiveSurgeryPlusPlatinum-BasedHyperthermicIntraperitonealChemotherapyinEpithelialOvarianCancer:APromisingIntegratedApproachtoImproveLocoregionalControl.Oncologist,2016,21(5):532-4.11.FerrandinaG,LudovisiM,DeVincenzoR,etal.Docetaxelandoxaliplatininthesecond-linetreatmentofplatinum-sensitiverecurrentovariancancer:aphaseIIstudy.AnnOncol,2007,18(8):1348-53.12.祝传宝,周世辉.奥沙利铂联合用药治疗卵巢癌的研究进展.中国医药指南,2012,10(09):61-63.13.NiwaY,NakanishiT,KuzuyaK,etal.Salvagetreatmentwithdocetaxelforrecurrentepithelialovariancancer.IntJClinOncol,2003,8(6):343-7.14.BaeJH,LeeJM,RyuKS,etal.Treatmentofovariancancerwithpaclitaxelorcarboplatin-basedintraperitonealhyperthermicchemotherapyduringsecondarysurgery.GynecolOncol,2007,106(1):193-200.15.SprattJS,AdcockRA,MuskovinM,etal.Clinicaldeliverysystemforintraperitonealhyperthermicchemotherapy.CancerRes,1980,40(2):256-60.16.FujimotoS,ShresthaRD,KokubunM,etal.Intraperitonealhyperthermicperfusioncombinedwithsurgeryeffectiveforgastriccancerpatientswithperitonealseeding.AnnSurg,1988,208(1):36-41.18 研究论文17.HelmCW,RichardSD,PanJ,etal.Hyperthermicintraperitonealchemotherapyinovariancancer:firstreportoftheHYPER-Oregistry.IntJGynecolCancer.2010.20(1):61-9.18.张萍,艾斌.实体瘤免疫治疗疗效评价标准[J].国际肿瘤学杂志,2016,43(11):848-851.19.KimJH,LeeJM,RyuKS,etal.Consolidationhyperthermicintraperitonealchemotherapyusingpaclitaxelinpatientswithepithelialovariancancer.JSurgOncol,2010,101(2):149-55.20.LatorreA,DeLenaM,CatinoA,etal.Epithelialovariancancer:secondandthirdlinechemotherapy(review).IntJOncol,2002,21(1):179-86.21.RovielloF,CarusoS,NeriA,etal.Treatmentandpreventionofperitonealcarcinomatosisfromgastriccancerbycytoreductivesurgeryandhyperthermicintraperitonealchemotherapy:overviewandrationale.EurJSurgOncol,2013,39(12):1309-16.22.GarofaloA,ValleM,GarciaJ,etal.Laparoscopicintraperitonealhyperthermicchemotherapyforpalliationofdebilitatingmalignantascites.EurJSurgOncol,2006,32(6):682-5.23.TakahashiI,EmiY,HasudaS,etal.Clinicalapplicationofhyperthermiacombinedwithanticancerdrugsforthetreatmentofsolidtumors.Surgery,2002,131(1Suppl):S78-84.24.SugarbakerPH,YuW,YonemuraY.Gastrectomy,peritonectomy,andperioperativeintraperitonealchemotherapy:theevolutionoftreatmentstrategiesforadvancedgastriccancer.SeminSurgOncol,2003,21(4):233-48.25.LiY,ZhouYF,LiangH,etal.Chineseexpertconsensusoncytoreductivesurgeryandhyperthermicintraperitonealchemotherapyforperitonealmalignancies.WorldJGastroenterol,2016,22(30):6906-16.26.TentesAA,KakolyrisS,KyziridisD,etal.Cytoreductivesurgerycombinedwithhyperthermicintraperitonealintraoperativechemotherapyinthetreatmentofadvancedepithelialovariancancer.JOncol,2012,2012:358341.19 研究论文27.BraamHJ,SchellensJH,BootH,etal.Selectionofchemotherapyforhyperthermicintraperitonealuseingastriccancer.CritRevOncolHematol,2015,95(3):282-96.20 综述综述晚期卵巢癌治疗进展卵巢癌是女性常见的生殖道恶性肿瘤之一，其发病率仅次于宫颈癌与子宫内膜癌，在妇科恶性肿瘤中排名第三[1]。同时，卵巢癌的死亡率极高，居生殖系统肿瘤的首位。卵巢癌缺乏有效的筛查及早期诊断的手段，且卵巢的位置隐匿，早期的卵巢癌通常没有典型的症状，故不易被早期发现和治疗，加之其病情发展迅速，所以一旦确诊为卵巢癌时，约65%-70%的患者已经是晚期[2]。卵巢癌具有明显的腹膜扩散倾向，术后复发率高，预后极差，是一种严重威胁妇女的生命健康的疾病。1病因卵巢癌发病原因目前尚不清楚，FathallaMF等[3]曾在1971年提出一个假说，持续排卵与上皮卵巢癌的发展之间可能存在关系，持续排卵使卵巢上皮重复损伤和在激素环境中与相关炎症分子的修复，可能导致DNA损伤，从而诱发卵巢癌。随着人们对卵巢癌病因的不断探索，一些学者提出学说如“卵巢上皮化生学说”“输卵管起源学说”“卵巢二元论学说”等[4-6]，已经有了比较充分的实验证据支持。此外，有研究表明不孕、促排卵药物应用、卵巢癌和乳腺癌家族史或遗传史、BRCA1和BRCA2基因突变携带者等是卵巢癌发生的危险因素；而子宫切除术、输卵管切除术、输卵管绝育术、口服避孕药、妊娠及哺乳是预防卵巢癌发生的保护性因素[7]。2症状和体征早期卵巢癌常无症状或症状较轻，常见表现为腹胀、背痛、胀痛或不适、腹围增大、便秘、疲乏、尿频或尿急、不能正常进食、原因不明的体重减轻等[8]；晚期卵巢癌的症状较多，例如肿瘤迅速增长可引起下腹部不适或一侧下腹有坠疼感、腹胀，腹部肿块及腹水，营养不良及体质消瘦、贫血等恶病质表现；肿瘤向周围组织浸润或压迫神经时，可引起腹痛、腰痛或坐骨神经痛；若肿瘤压迫盆腔静脉，可出现下肢浮肿；若双侧卵巢均被癌组织破坏，可引起月经紊乱、闭经或绝经后阴道出血；肺转移可出现咳嗽、咳血、胸水，骨转移可造成转移灶局部剧疼；肠道转移可有便血，21 综述严重的可造成肠梗阻。卵巢癌症状的轻重与肿块大小、位置、侵犯邻近器官的程度、肿瘤的组织学类型以及并发症均有一定的关系。3治疗3.1手术治疗目前卵巢癌公认的治疗原则是手术治疗为主，辅以化疗、放疗等综合治疗的方法[9]，无论对于早期卵巢癌患者进行手术分期，还是对晚期卵巢癌患者行肿瘤细胞减灭术（CytoreductiveSurgery，CRS），手术在卵巢癌的治疗中均处于非常重要的地位。根据NCCN临床实践指南[7]推荐肿瘤细胞减灭手术原则：肿瘤细胞减灭术采用下腹正中直切口的剖腹手术，最大限度地切除原发灶、转移灶，力求使残余肿瘤病灶直径＜1cm，最好能切除所有肉眼可见病灶，切除能够切除的肿大或者可疑淋巴结，切除肿瘤累及的所有大网膜。取腹水或腹腔冲洗液进行细胞学检查，盆腔外肿瘤病灶≤2cm者（即ⅢB期）必须行双侧盆腔和主动脉旁淋巴结切除术。由于肿瘤细胞减灭术后残余病灶大小是影响患者预后的重要因素，故为达到满意的减瘤术，必要时可切除肠管、阑尾、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管及剥除膈肌和其他腹膜。3.2静脉化疗对于不适合手术的晚期患者，也可以先行化疗，然后再行肿瘤细胞减灭术[10]。卵巢癌具有明显的腹膜扩散转移倾向，腹腔的种植转移是其一大生物特征，尤其是已发生腹腔内广泛转移者，尽管经过满意的肿瘤细胞减灭术（残余癌灶<1cm），术后仍会有微小的残余病灶和无数游离的癌细胞继续存在，若术后没有辅以化疗，很容易再次复发[11]。卵巢上皮性癌对化疗较敏感，即使对晚期卵巢癌出现广泛转移时也会有一定的疗效，因此化疗对晚期卵巢癌辅助治疗有十分重要的意义，不仅能够补充手术去除癌细胞不够彻底的不足，而且能够延迟其复发转移，提高患者的无病生存期（Progressfreesurvival，PFS）及生存质量。3.2.1铂类自从1965年美国科学家B.Rosenborg等[12]发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类药物就应用于卵巢癌的治疗，随着各种铂类抗癌新药物的研发，铂类药物目前在卵巢癌的治疗上占据越来越重要的地位。顺铂（Cisplatin）又名顺氯氨铂，是二价铂与两个氯离子和两个氨基22 综述结合的重金属化合物。顺铂是第一代铂类抗癌药物，其作用机制是在血浆高氯离子环境中保持无活性状态，进入细胞里将氯解离，二价铂与DNA分子上的碱基结合，形成DNA分子内或链间的交叉联结或导致蛋白质与DNA分子联结，破坏DNA的结构和功能，受损的DNA会引发DNA修复机制，最终引发细胞凋亡，从而起到抗癌作用。顺铂的不良反应有肾毒性、耳毒性、外周神经障碍、过敏反应及恶心、呕吐等消化道症状等[13-14]。卡铂（Carboplatin）也称碳铂，为第二代铂类抗癌药物，其作用机制与顺铂相似，但对于卵巢癌的治疗效果更为突出。其不良反应主要有骨髓抑制，肾毒性、耳毒性及消化道毒性少见。相比于顺铂，卡铂的毒副作用更小，安全性更好[15]。奥沙利铂（Oxaliplatin）又称草酸铂，是第三代铂类抗癌药物，相较于顺铂、卡铂，奥沙利铂能够与DNA迅速结合，具有半衰期长，抗癌活性高、与顺铂无交叉耐药、可抑制对顺铂耐药的肿瘤细胞等优点[16]。奥沙利铂的毒副反应远远低于卡铂和顺铂，主要表现为外周神经毒性，毒性随积累剂量增加而增加，停药后可恢复。此外，其骨髓抑制轻微，无肾毒性，恶心、呕吐发生率低[17]。奥沙利铂所具有的优点使其目前在国内抗肿瘤药物中的使用量居全国首位。3.2.2紫杉醇紫杉醇（Paclitaxel）是紫杉烷类抗癌药物。其有效成分为红豆杉树皮的提取物，与β微球蛋白结合后可形成许多变性的不易解聚的稳定微管结构，不与染色体连接，于细胞有丝分裂时，能够抑制纺锤体和纺锤丝的形成，从而无法牵动染色体向两极移动，阻碍细胞的有丝分裂，使细胞分化停止于G2-M期，从而抑制肿瘤发展[18]。众多研究表明，紫杉醇在卵巢癌的治疗中效果明显[19]。并且由于紫杉醇具有较好的亲脂性，主要由肝脏代谢，对肾脏损伤较小。紫杉醇主要不良反应有急性超敏反应、中性粒细胞减少、心脏毒等。多西他赛（Docetaxel）又称多西紫杉醇，其作用机制和体内过程与紫杉醇相似[18]，易溶于水，较少发生急性超敏反应，其主要的可引起外周神经感觉障碍、恶心、呕吐等胃肠道症状的不良反应[20]，一般患者均可耐受。3.2.3其他化疗药物23 综述吉西他滨（gemcitabine）是一种二氟核苷类抗代谢物抗癌药,通过终止DND链延长从而抑制细胞周期的S阶段以达到抗癌效果[21]。吉西他滨可与铂类联合应用于晚期卵巢癌治疗，是卵巢癌的二线治疗药物。吉西他滨单药有效率较低，但研究表明与其它抗癌药物如铂类或紫杉醇联合应用可有效提高对卵巢癌的治疗效果[22]。吉西他滨的不良反应较少，主要为骨髓抑制，此外也可出现恶心、呕吐口腔溃疡等消化道症状、血栓性静脉炎、和肝功能受损。拓扑替康（topotecan）为半合成的喜树碱类抗癌药，主要通过抑制拓扑异构酶I，阻碍断裂DNA单链的重新连接而使DNA损伤[23]。其细胞毒作用在癌细胞分裂的S期，是S期细胞周期特异性药物，也是卵巢癌二线化疗药物。其主要不良反应是中性粒细胞减少，其他毒性反应较轻也较少见。研究表明拓扑替康与铂类联合治疗，比单独的疗效好[24]。贝伐珠单抗（Bevacizumab）,是一种单克隆抗体，可抑制血管内皮生长因子，从而抑制新的肿瘤血管生成，在一定程度上减少肿瘤的复发和转移。临床试验证明[25]，贝伐珠单抗可以改善卵巢癌患者的PFS，虽然贝伐珠单抗联合化疗比单纯化疗更有效，但它并不能取代常规的抗肿瘤治疗方案，只是作为常规疗法的补充。值得注意的是，应用贝伐珠单抗时高血压、蛋白尿、出血事件、心肌缺血、静脉炎、胃肠道穿孔、肠瘘等风险增加[26]。因此贝伐珠单抗在临床使用上还需要进一步研究。尽管治疗晚期卵巢癌的静脉化疗药物有很多，但是单药治疗的有效率普遍较低，研究表明紫杉类联合铂类药物的联合化疗显著延长了卵巢上皮癌患者的PFS和总生存时间（OverallSurvival,OS），目前这种联合用药的方案已经成为标准一线治疗方案[27]。3.3腹腔化疗虽然药物治疗能够使患者的生存时间和生活质量得到一定的改善，但患者的5年生存率仍然很低[28]。针对卵巢癌腹膜种植转移及腹腔局限的特点，如果能够根除残余病灶，那么延长卵巢癌患者生存时间也是十分有可能的。在妇科肿瘤专家们的不断探索下，1977年Dr.Charles等设计并创造了第一台管理腹腔内灌注系统，从此腹腔化疗（Intraperitonealchemotherapy，IPEC）治疗卵巢癌引起了人们的关注。腹腔化疗是指抗癌化疗药物经腹腔灌注对盆腹腔内恶性肿瘤进行化疗的一种治疗方法。其优24 综述点在于可以提高盆腹腔内局部抗癌化疗药物的浓度，增加肿瘤细胞的杀伤力。另一方面，腹腔化疗时抗癌化疗药物不经过肝脏代谢，从而延长化疗药物的作用时间。此外，一部分抗癌化疗药在腹膜吸收经淋巴管回流，对癌细胞淋巴转移也有一定防治作用。腹腔化疗属于腹腔内局部治疗，对于腹腔外转移肿瘤疗效欠佳，单用腹腔化疗有一定局限性，一般与静脉化疗联合应用。3.4腹腔热灌注化疗随着国内外学者对肿瘤治疗的不断探索，在腹腔化疗的基础上，1980年Spratt等[29]首次报道腹腔热灌注化疗，腹腔热灌注化疗（Hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC）是利用特定的医学临床设备加温，综合利用腹脏灌注、热疗和化疗的优点，三者相互协同来治疗肿瘤的方法。研究表明，IHPC能有效缓解卵巢癌的症状，延长患者的生存期，提高患者的生存率，改善患者的生存质量，减少并发症及不良反应，被认为是晚期卵巢癌较理想的治疗方案[30-31]。HIPEC的机制是一方面通过向腹膜腔内直接灌注化疗药物的方法使肿瘤部位的药物浓度提高，增强对肿瘤细胞的杀伤能力。另一方面运用局部恒温（一般为43-46℃），达到热杀伤肿瘤细胞的效果。此外，大容量腹腔持续灌注机械冲洗亦可以去除盆腹腔游离癌细胞，并使肿瘤细胞不能粘附于腹壁或腹腔脏器，从而减少残留癌灶再增殖[32]。虽然CRS术后联合静脉化疗已经取得了较好的疗效，但是由于血液-腹膜屏障的存在阻止腹膜吸收大分子量药物，使静脉化疗药物很难在腹腔内达到理想有效浓度，不能有效杀灭肿瘤细胞，还会导致全身毒副作用增大，而腹腔热灌注治疗克服了这种缺陷，增加了药物对腹膜表面残余癌灶的直接细胞毒作用，从而杀死癌细胞[33]。正常组织和癌组织对高热的耐受性不同，多数癌细胞加热到40-43℃时开始死亡，卵巢癌就是热敏感性肿瘤，而正常组织细胞的临界温度为45.5-47℃[34]。热疗对癌细胞有多种副作用,高热在组织水平引起肿瘤微血管栓塞，导致肿瘤组织缺血坏死。高温扰乱癌细胞的稳态和能量代谢，激活溶酶体，破坏细胞质和细胞核，直接杀死细胞周期S期和M期的癌细胞。此外，高温还在分子水平上破坏癌细胞膜蛋白，干扰DNA、RNA和蛋白质的合成[35]。在高温条件下使用所选药物可增加腹膜表面的细胞毒性而不增加全身(骨髓)毒性。热疗能可25 综述靠地提高药物对肿瘤组织的渗透。虽然热疗与化疗具有协同效应，热疗能可靠地提高药物对肿瘤组织的渗透，显著增强顺铂、奥沙利铂、紫杉醇等化疗药物的细胞毒作用，化疗药物在盆腹腔内维持较长时间，那么这种药物就能进一步扩散，但是这可能会导致患者毒副作用增加，因此减轻化疗带来的毒副作用是腹腔热灌注治疗重点和难点。3.5新辅助化疗晚期卵巢癌的标准治疗方案是手术治疗辅以术后化疗。NCCN指南[7]明确指出：残余肿瘤灶最大径为<1cm为满意的肿瘤细胞减灭术，并应尽最大努力切除所有可见病灶。这是因为手术后残余病灶大小是影响患者预后的主要因素。由于晚期卵巢癌意味着肿瘤已经播散到整个腹部或转移到远处的实质器官，要达到满意的肿瘤细胞减灭术有时很难完成。近年来随着研究的进展，人们提出了新辅助化疗（Neoadjuvantchemotherapy，NAC）来改善晚期卵巢癌患者的术前状态。新辅助化疗即指在行肿瘤细胞减灭术前所给予的全身化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭微小转移病灶，为后续的手术治疗提供便利。NAC包括2种情况：①活检病理证实是卵巢癌后给予几个疗程的化疗，然后再行CRS；②CRS术后，手术未达到满意的标准，术后辅以几个疗程的化疗后再次行手术治疗，即新辅助化疗结合间隔手术[36]。多项研究表明，NAC虽然并不增加患者的生存时间，但可以提高手术完整切除率，降低并发症[37]，对于初次手术不能达到满意效果或暂时不能进行手术的晚期卵巢癌患者，可作为一种重要的治疗方法。然而，在大样本前瞻性随机试验的结果出现之前，NAC和间隔手术应该只适用于个别病例。3.6生物治疗由于晚期卵巢癌死亡率较高，所以对于晚期卵巢癌的治疗一直是研究热点。随着基础科学研究的不断进展，生物治疗越来越受到人们的重视，生物治疗是指采用生物工程技术来治疗恶性肿瘤的方法。生物治疗种类很多，包括细胞因子疗法、单克隆抗体、肿瘤疫苗、基因疗法、分子靶向治疗及非特异性生物反应调节剂等[38]。尤其分子靶向治疗近年来成为研究热点，肿瘤分子靶向治疗是利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子为靶点，设计出针对该特定靶点的药物,选择性杀伤肿瘤细胞[39]。目前已经有部分卵巢癌治疗的靶向药物进入了临床试验阶段。生物治疗在治疗卵巢26 综述癌具有其独特性以及良好的效应，若要将生物治疗方法真正运用于临床，尚需要不断地探索研究与论证。在所有妇科肿瘤中，卵巢癌仍然是妇产科医生面临的最艰巨的挑战，虽然目前卵巢癌的治疗手段已经取得了显著的疗效，但患者的5年生存率仍旧很低。腹腔热灌注治疗、新辅助化疗、生物治疗等为晚期卵巢癌患者提供了新的选择，但多数方法仍处于实验室或临床试验阶段，离成为常规治疗方法还有很长的路要走。因此仍需要不断努力，提高筛查水平，寻求更有效的治疗方法，争取做到早发现、早诊断、早治疗，延长卵巢癌患者生命、提高患者生活质量，为卵巢癌患者带来希望。参考文献1.DinkelspielHE,ChamperM,HouJ,etal.Long-termmortalityamongwomenwithepithelialovariancancer.GynecolOncol,2015,138(2):421-8.2.PavlovMJ,CeranicMS,LatincicSM,etal.Cytoreductivesurgeryandhyperthermicintraperitonealchemotherapyforthetreatmentofadvancedepithelialandrecurrentovariancarcinoma:asinglecenterexperience.IntJHyperthermia,2017:1-6.3.FathallaMF.Incessantovulationandovariancancer-ahypothesisre-visited.FactsViewsVisObgyn,2013,5(4):292-7.4.HamiltonTC.Ovariancancer,PartI:Biology.CurrProblCancer,1992,16(1):1-57.5.马丁.上皮性卵巢癌组织起源与肿瘤发生新进展“二元论”学说.中国实用妇科与产科杂志,2014,30(01):8-11.6.DesaiA,XuJ,AysolaK,etal.Epithelialovariancancer:Anoverview.WorldJTranslMed,2014,3(01):1-8.7.MorganRJ,ArmstrongDK,AlvarezRD,etal.OvarianCancer,Version1.2016,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.JNatlComprCancNetw,2016,14(9):1134-63.8.秦美林.卵巢上皮癌80例临床分析.中外医疗,2017,36(6):80-81,84.9.vanDrielWJ,KooleSN,SikorskaK,etal.HyperthermicIntraperitoneal27 综述ChemotherapyinOvarianCancer.NEnglJMed,2018,378(3):230-240.10.WrightAA,BohlkeK,ArmstrongDK,etal.Neoadjuvantchemotherapyfornewlydiagnosed,advancedovariancancer:SocietyofGynecologicOncologyandAmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuideline.GynecolOncol,2016,143(1):3-15.11.PetrilloM,AnchoraLP,ScambiaG,etal.CytoreductiveSurgeryPlusPlatinum-BasedHyperthermicIntraperitonealChemotherapyinEpithelialOvarianCancer:APromisingIntegratedApproachtoImproveLocoregionalControl.Oncologist,2016,21(5):532-4.12.RosenbergB,VanCampL,TroskoJE,etal.Platinumcompounds:anewclassofpotentantitumouragents.Nature,1969,222(5191):385-6.13.CummingsBS,SchnellmannRG.Cisplatin-inducedrenalcellapoptosis:caspase3-dependentand-independentpathways.JPharmacolExpTher,2002,302(1):8-17.14.OzkokA,EdelsteinCL.Pathophysiologyofcisplatin-inducedacutekidneyinjury.BiomedResInt,2014,2014:967826.15.林晓雯,张艳华.铂类抗肿瘤药的进展与临床评价.中国医院用药评价与分析,2011,11(01):4-7.16.FerrandinaG,LudovisiM,DeVincenzoR,etal.Docetaxelandoxaliplatininthesecond-linetreatmentofplatinum-sensitiverecurrentovariancancer:aphaseIIstudy.AnnOncol,2007,18(8):1348-53.17.祝传宝,周世辉.奥沙利铂联合用药治疗卵巢癌的研究进展.中国医药指南,2012,10(09):61-63.18.DesaiA,XuJ,AysolaK,etal.Epithelialovariancancer:Anoverview.WorldJTranslMed,2014,3(01):1-8.19.SatoS,KigawaJ,KanamoriY,etal.Activityofdocetaxelinpaclitaxel-resistantovariancancercells.CancerChemotherPharmacol,2004,53(3):247-52.20.NiwaY,NakanishiT,KuzuyaK,etal.Salvagetreatmentwithdocetaxelforrecurrentepithelialovariancancer.IntJClinOncol,2003,8(6):343-7.21.ViciP,SergiD,PizzutiL,etal.Gemcitabine-oxaliplatin(GEMOX)as28 综述salvagetreatmentinpretreatedepithelialovariancancerpatients.JExpClinCancerRes,2013,32(1):49.22.Ray-CoquardI,WeberB,CretinJ,etal.Gemcitabine-oxaliplatincombinationforovariancancerresistanttotaxane-platinumtreatment:aphaseIIstudyfromtheGINECOgroup.BrJCancer,2009,100(4):601-7.23.ChiapporiAA,OttersonGA,DowlatiA,etal.ARandomizedPhaseIIStudyofLinsitinib(OSI-906)VersusTopotecaninPatientsWithRelapsedSmall-CellLungCancer[J].Oncologist,2016,21(10):1163–1164e.24.MengLH,KongBH,ZhangYZ,etal.[Clinicalstudyoftopotecanandcisplatinasfirstlinechemotherapyinepithelialovariancancer].ZhonghuaFuChanKeZaZhi,2007,42(10):683-7.25.MonkBJ,HuhWK,RosenbergJA,etal.Willbevacizumabbiosimilarsimpactthevalueofsystemictherapyingynecologiccancers.GynecolOncolResPract,2017,4:7.26.WuYS,ShuiL,ShenD,etal.Bevacizumabcombinedwithchemotherapyforovariancancer:anupdatedsystematicreviewandmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.Oncotarget,2017,8(6):10703-10713.27.vanderBurgME,OnstenkW,BoereIA,etal.Long-termresultsofarandomisedphaseIIItrialofweeklyversusthree-weeklypaclitaxel/platinuminductiontherapyfollowedbystandardorextendedthree-weeklypaclitaxel/platinuminEuropeanpatientswithadvancedepithelialovariancancer.EurJCancer,2014,50(15):2592-601.28.SiegelRL,MillerKD,JemalA.CancerStatistics,2017.CACancerJClin,2017,67(1):7-30.29.SprattJS,AdcockRA,MuskovinM,etal.Clinicaldeliverysystemforintraperitonealhyperthermicchemotherapy.CancerRes,1980,40(2):256-60.30.LiY,ZhouYF,LiangH,etal.Chineseexpertconsensusoncytoreductivesurgeryandhyperthermicintraperitonealchemotherapyforperitonealmalignancies.WorldJGastroenterol,2016,22(30):6906-16.31.TentesAA,KakolyrisS,KyziridisD,etal.Cytoreductivesurgerycombinedwithhyperthermicintraperitonealintraoperativechemotherapy29 综述inthetreatmentofadvancedepithelialovariancancer.JOncol,2012,2012:358341.32.SugarbakerPH,YuW,YonemuraY.Gastrectomy,peritonectomy,andperioperativeintraperitonealchemotherapy:theevolutionoftreatmentstrategiesforadvancedgastriccancer.SeminSurgOncol,2003,21(4):233-48.33.RovielloF,CarusoS,NeriA,etal.Treatmentandpreventionofperitonealcarcinomatosisfromgastriccancerbycytoreductivesurgeryandhyperthermicintraperitonealchemotherapy:overviewandrationale.EurJSurgOncol,2013,39(12):1309-16.34.GarofaloA,ValleM,GarciaJ,etal.Laparoscopicintraperitonealhyperthermicchemotherapyforpalliationofdebilitatingmalignantascites.EurJSurgOncol,2006,32(6):682-5.35.TakahashiI,EmiY,HasudaS,etal.Clinicalapplicationofhyperthermiacombinedwithanticancerdrugsforthetreatmentofsolidtumors.Surgery,2002,131(1Suppl):S78-84.36.PectasidesD,FarmakisD,KoumarianouA.Theroleofneoadjuvantchemotherapyinthetreatmentofadvancedovariancancer.Oncology,2005,68(1):64-70.37.VergoteI,TropéCG,AmantF,etal.NeoadjuvantchemotherapyorprimarysurgeryinstageIIICorIVovariancancer.NEnglJMed,2010,363(10):943-53.38.BerekJS,SchultesBC,NicodemusCF.Biologicandimmunologictherapiesforovariancancer.JClinOncol,2003,21(10Suppl):168s-174s.39.DobbelsteinM,MollU.Targetingtumour-supportivecellularmachineriesinanticancerdrugdevelopment.NatRevDrugDiscov,2014,13(3):179-96.30 致谢致谢时光荏苒如白驹过隙，转眼之间，三年的研究生学习生活即将结束，回想起三年的研究生生活让我感慨万分，最让我庆幸的是我有机会在河北医科大学研究生学院学习深造，并于河北医科大学第二医院进行临床医生规范化培训，在这里我感到了优良的学风、严谨的科研态度。在这三年时间里，我学到了很多书本上无法学到的知识，更幸运的是我遇到了很多对我帮助很大的良师益友，没有他们的的指引和帮助，也没有我今天的进步，值此之际，我在这里衷心感谢所有支持和帮助过我的人。本课题的完成离不开导师赵素芬教授的精心指导，本论文从选题、研究计划的制定、实施，论文最后的完成及修改，一步步都是在导师的精心帮助和指导下完成的，在课题的完成过程中，当我遇到各种各样问题和困难求助于老师时，老师都能抽出宝贵的时间不厌其烦的指导我，让我非常感动，在此我向我的导师赵素芬教授表示深深的谢意与衷心的祝福!在此我还要感谢河北医科大学第二医院妇科各位老师的关心，是你们在我论文开题、初稿、中期汇报期间所提出的宝贵意见，感谢河北医科大学第二医院妇科的全体医护人员为本论文的病例收集、临床数据采集、患者随访阶段等提供方便，还要感谢同门的师姐妹们，在课题数据统计方面对我帮助很大，在和你们一起学习讨论过程中让我学到很多。最后感谢我的父母及亲人，在我求学生涯中是他们在背后默默支持我、帮助我，使我没有后顾之忧，无论我遇到什么困难、什么挫折，他们都不断地支持我、给予我力量，让我重新树立信心，战胜各种困难。最后谨向百忙之中抽出宝贵时间的评议论文和参与答辩工作的各位专家、老师致以最诚挚的谢意。31 个人简历个人简历一、一般情况姓名胡晓娜性别女民族汉族出生日期1988年12月16日籍贯河北省邯郸市二、个人经历2010年9月-2015年7月河北医科大学临床学院攻读临床本科2015年9月-2018年7月河北医科大学攻读硕士学位三、获奖情况2011-2012年获院级二等奖学金、院级三好学生2012-2013年获国家励志奖学金、院级三等奖学金2013-2014年获国家励志奖学金、院级二等奖学金2015年6月获河北医科大学第五届临床医学生技能比赛一等奖2015-2016年获院级三等奖学金2016年12月取得了执业医师资格证2016-2017年获院级三等奖学金32
