基质金属蛋白酶2及其抑制剂与妊娠期高血压疾病

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1、1812医学临床研究2006年11月第23卷第11期JClinRes，Nov.2006，Vol23，湘11·综述与讲座·基质金属蛋白酶一2及其抑制剂与妊娠期高血压疾病易旺军(综述)王新(审校)(中南大学湘雅二医院，湖南长沙410078)〔关键词〕高血压/并发症;妊娘并发症;心血管;金属蛋白酶类[中图分类号]R714.25[文献标识码〕c[文章编号]1671一7171(2006)11一1512一04妊娠期高血压疾病是导致孕产妇和围产儿发病87个氨基酸残基组成，含有PRCGV/NPD保守序和死亡的主要原因之一，其病因尚不明确。近年来列，其中一个半脱氨酸残基阻断活

2、性中心与底物结对妊娠期高血压疾病的研究发现，滋养层细胞对子合，对于维持酶原稳定性起重要作用。催化区域宫内膜的侵蚀不足是其发病的主要原因[1j。滋养细(Catalytic)有2个Zn，+结合位点，与MMPs的活化胞的生理功能包括增殖、分化和迁延(侵蚀)能力，其有关;铰链区(Hinge)富含脯氨酸，而分子的竣基末生物学行为与有高度侵蚀性的肿瘤细胞相似，因此端可能在识别特异性底物方面起关键作用阁。又被称为假恶性细胞图。基质金属蛋白酶(MMPs)根据其作用的特异性底物不同分四大类困:间是介导滋养层细胞和肿瘤细胞侵人的非常重要的因质胶原酶(MMP一1，8，13)，明胶

3、酶(MMP一2，9)，基质素。胎盘的发育需要源自胎儿的滋养层细胞和母体溶解酶(MMP3，7，10，n，12)，膜型金属蛋白酶类子宫复杂的相互作用，滋养层细胞侵人母体子宫内(MT-MMP一14，15，16，17)。MMPS均以前酶形式膜是胎盘建成的关键步骤。其整个过程包括滋养细分泌，均为内肤酶，其酶活性能为相应的特异性抑制胞的粘附、基质的溶解和细胞的迁移。其中，基质的因子TIMPs所抑制。MMPS通过降解ECM和基溶解扫清了物理屏障，是侵蚀的关键环节。滋养细底膜屏障、调节戮附、酶解某些蛋白使其显示潜在活胞穿过基底膜及侵人细胞外基质(ECM)要求对其性，激活别的

4、MMPS形成瀑布效应等方式参与体内中重要成分如各种胶原(工一V型)、基质糖蛋白(层多种生理和病理过程，包括月经川、受精卵着床[8j、粘连蛋白、纤维连接蛋白等)以及蛋白多糖进行蛋白排卵[9]、人体肿瘤的转移〔‘0」、伤口愈合仁“〕等。酶解。滋养细胞有穿过基底膜(BM)的能力，并能分基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)是一种能泌一组蛋白水解酶，其中只有MMPs能消化内膜细抑制MMPS活性的多功能因子家族，是体内细胞分胞外基质川，研究也证实，MMPs能分解多种胶原和泌的一类蛋白酶抑制剂，在间质细胞与肿瘤组织中细胞外基质并可被基质金属蛋白酶抑制剂均可表达仁‘2〕，

5、是MMPS活性的特异性抑制剂。它通(TIMPS)特异抑制巨4」，水解W型胶原的MMP一2、过对MMPS的抑制，在正常细胞外基质改建和各种MMP一9及TIMP一1，TIMP一2在细胞滋养层细胞的病理过程中发挥重要作用。目前已知TIMPS主要侵人中发挥重要的作用。有TIMP一1、2、3、4共四种4种。TIMP一1，一2，一4为可溶性分泌蛋白，TIMP一3是非可溶性蛋白，可与1金属基质蛋白酶及其抑制剂的结构和功能ECM结合，其具有大致相同的结构:氨基(N)端功MMPs是一ZnZ+依赖的内源性蛋白水解酶，主能区的半胧氨酸残基与MMPS锌离子活性中心结要参与细胞外基质

6、的降解与重塑，目前已发现20余合，梭基(C)端功能区与MMPS其他部位结合，以1种，MMPS可由纤维母细胞、上皮细胞、吞噬细胞、淋，1的比例形成MMP一TIMP复合体，从而阻断巴细胞及肿瘤细胞等多种类型细胞分泌产生，所有MMPs与底物结合，抑制其活性。的MMPS具有相同的氨基酸同源序列，包括5个区TIMPs对MMPs活性的抑制作用是MMPs活域:信号肤链(Signal)是17一19个氨基酸的疏水单性的重要调节机制，TIMPs可以通过自身水平的变序列性区;其后的前体蛋肤链(PropePtide)，由77一化来调节体内的MMPs活性，目前研究较多的是W医学临床研

7、究2006年11月第23卷第11期JClinRes，Nov.2006，Vol23，吻111813型胶原酶，包括明胶酶A(MMP一2)，明胶酶B附着物的作用，对于滋养细胞侵人子宫内膜、子宫肌(MMP一9)两个亚型，分子量分别为72KD、92KD。层和螺旋动脉至关重要，Elsebeth等[ls〕用酶谱法测定MMP一2是以酶原形式(proMMP一2)分泌至细胞外，妊娠6~8周及9一12周的滋养细胞MMPeeZ、一9，结果需经蛋白酶等水解和修饰才具有生物学活性巨‘3〕，与表明MMPseZ、一9在滋养细胞浸润中起了重要作用，其他的基质金属蛋白一样，MMP一2作为酶分泌

8、，被MMRZ是早期滋养细胞浸润的关键酶;Hongme