神经再生与疾病关系的研究进展

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1、神经再生与疾病关系的研究进展【关键词】神经再生；脑源性神经营养因子；海马传统观念认为，成年中枢神经系统是不可再生的，神经再生仅发生于胚胎期及出生后早期。近年研究表明，成年啮齿类和灵长类的海马、嗅球等部位可以产生新的神经元，神经再生持续于整个成年期，在各种病理因素刺激下，神经干细胞(NSCs)发生增殖、迁移、分化，最终整合到神经元网络中〔1〕，在多种疾病如帕金森病、卒中、变性疾病、抑郁、精神分裂症中发挥重要作用，有望成为新的治疗靶点，为神经系统损伤和疾病的治疗提供了一个新思路〔2〕。1帕金森病　　刺激内源性神经再生最合适的靶点之一是黑质，因为导致运动障碍的主要病理是黑质多巴胺能神经元的丢失，

2、单纯的细胞类型和单纯的靶点。Balu等已证实，成年黑质前体细胞能在体外被诱导为多巴胺能神经元，因此，增强黑质前体细胞的增殖和分化是非常具有前景的替代PD丢失细胞的方法。卒中　　在成年纹状体，观察到了实验性卒中后的神经再生。前体细胞从脑室下区(subventricularzone,SVZ)迁移到病变区域，较少一部分分化为中间神经元。这些前体细胞的迁移持续时间惊人的长，损伤后近1年，SVZ仍然产生大量前体细胞进入纹状体〔3〕。但卒中后功能的恢复和神经再生的关系还没有结论性的实验。另外，脑卒中后新生神经元只取代了死亡神经元数量的％，这么少的数量如何明显地影响神经功能还有争议〔4～5〕。关于卒中后

3、神经再生的机制已有大量研究，其中神经营养因子、雌激素、功能锻炼较受重视，因为其应用前景广阔。　3变性疾病　　如阿尔茨海默病中，神经变性范围比较大，细胞的丢失主要累及CA1区，神经再生不能作为替代丢失细胞的来源。但是，由于少数新生海马神经元可能改变这个回路的特征，降低兴奋域值，所以增强神经再生对改善认知功能仍然有利。几个实验证实AD时海马神经再生不足〔6〕，一些增强认知的治疗措施促进了海马神经再生〔7〕，因此可以推断，在AD病程发展中神经再生的缺失加速了海马功能的恶化。　4抑郁　　抑郁的患者表现出学习和记忆能力受损，且MRI显示海马体积缩小，萎缩的程度与抑郁发作的频率和抑郁未治疗的持续时间有

4、关。体积改变有以下几种原因：神经元和神经胶质细胞凋亡数量增加、神经纤维的丢失和降低的齿状回神经再生和胶质再生〔8〕。　　抗抑郁药对行为学的改善也依赖于神经再生。选择性地照射海马消除新生神经元，就观察不到抗抑郁药的抗焦虑作用。慢性给予抗抑郁药，可引起神经再生〔9〕。所有类型的抗抑郁治疗都增加了海马神经再生，其药理学机制认为和5羟色胺1A受体有关，慢性抗抑郁治疗上调了生长因子及神经营养因子的表达，包括脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状节神经营养因子(CNTF)、和血管内皮生长因子(VEGF)。精神分裂症　　通过Ki67免疫组化测定显示，精神分裂症患者海马NSCs增殖减低，可能参与了精神分

5、裂症的病理生理学〔10〕。过去10年的基因研究已经鉴定出精神分裂症的危险基因，其中一种基因为精神分裂症断裂基因〔disruptedinschizophrenia1(DISC1)〕，在胚胎大脑中广泛表达，在神经元成熟中起作用。DISC1基因敲除鼠，海马新生齿状回颗粒细胞出现胞体肥大，树突生长加速，出现异位的树突，加速新生神经元突触形成，证明DISC1控制了成年大脑神经元整合的节奏，也证明成年神经再生在精神分裂症中的作用。　　精神分裂症急性期给予氟哌啶醇增加了沙鼠神经元增殖，慢性期给予奥氮平治疗提高了神经再生，慢性期给予氯氮平治疗，阻止了苯环氯啶诱导的海马细胞增殖降低。这些数据表明抗精神病

6、药物产生疗效是通过逆转海马神经再生的不足〔11〕。　6癫痫　　动物实验表明，延长癫痫发作时间能有效地刺激海马神经再生和血管再生〔12〕，癫痫持续状态在几天的潜伏期后，海马齿状回颗粒下层(subgranularzone,SGZ)细胞增殖明显增加，大约80%～90%的新生细胞分化成颗粒细胞。癫痫间接通过星形胶质细胞的wnt信号途径、上调神经营养因子的表达、改变神经递质或神经调节系统等机制影响神经再生〔13〕。癫痫产生的新神经元可能参与了癫痫的反复发作，类似的异位颗粒神经元也在人类癫痫发现，证明不正常的神经再生参与癫痫的产生和学习、记忆功能损伤。因此作为癫痫的治疗手段还需要抑制不正常的整合，而不

7、是单纯的为了替代神经元刺激神经再生。展望　　内源性NSCs在多种疾病中均可被激活，但由于NSCs数量上的不足，且增殖的NSCs只有极小部分分化为神经元(%)，所以不能完全修复各种损伤造成的神经功能缺损。因此，进一步弄清神经再生的机制及调节因素，通过干预手段，放大内源性NSCs的作用，促进其增殖并向病灶处迁移，诱导其分化为神经元，将使神经修复成为可能。【参考文献】　　1BaluDT，Luckihippocampalneur