carma 蛋白家族与疾病关系的研究进展分析

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1、CARMA蛋白家族与疾病关系的研究进展分析CARMA蛋白家族的生物学功能主要是通过与BCL10、MALT1组成CARMA-BCL10-MALT1复合体后激活转录因子NF-κB家族而参与人类多种疾病的发生与发展,其中包括各种肿瘤、炎症以及免疫相关性疾病等。近年的研究已发现CARMA蛋白家族在激活NF-κB后,在众多疾病的发生、发展过程中起重要作用。以下对CARMA蛋白家族各成员与相关疾病的关系做综述。　　1CARMA蛋白家族的结构与功能　　含半胱天冬酶募集结构域的膜相关鸟苷酸激酶蛋白(CARMA),属于膜相关鸟苷酸激酶(MAGUK)家族成员。MAGUK

2、激酶蛋白家族是一类在特定的细胞膜区域起组装多分子蛋白复合物作用的支架蛋白,这类蛋白分子在信号级联传导中起重要作用。CARMA蛋白家族有三个成员,分别是CARMA1、CARMA2和CARMA3,其结构具有高度同源性及保守性。CARMA多肽链的氨基末端包含一个半胱氨酸蛋白酶募集结构域(CARD)和一个卷曲螺旋结构域(CC)。而CARMA羧基末端则包含一个MAGUK区域,该区域又包含了一个PDZ结构域,一个SH3结构域,以及一个GUK结构域。此外,在CC区域和MAGUK区域中间还存在连接区。CARMA蛋白家族广泛分布于各种组织及细胞。CARMA1主要表达在淋巴组织,包括脾、胸腺以

3、及外周血液;而CARMA2主要表达于皮肤以及黏膜,其中皮肤比其他组织器官的水平高5倍;CARMA3广泛表达分布心、肾、肝等多种器官组织中。　　近年来许多研究发现,CARMA蛋白家族的生物学功能的发挥主要依赖于激转录因子NF-κB家族。CARMA蛋白家族最初被确定为BCL10相关蛋白,其三个成员都能通过一个亲同种抗原的相应的CARD区域与BCL10联合来共同诱导激活NF-κB的转录活性。CARMA蛋白通过CARD区域与下游的两个信号分子BCL10、MALT1结合成CARMABCL10-MALT1复合体后募集下游的IKK复合体并激活NF-κB

4、。　　2CARMA1与疾病的关系　　许多研究发现,CARMA1通过NF-κB信号传导参与多种淋巴瘤的发生、发展过程。相关学者通过比较原发性胃B淋巴细胞瘤、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤以及慢性胃炎等患者胃组织中的CARMA1表达水平,发现原发性胃B细胞淋巴瘤中CARMA1表达显著增高,推测CARMA1的过表达可能与原发性胃B细胞淋巴瘤的进展相关。也有研究发现,原发性中枢系统淋巴瘤中包含频繁的CARMA1基因突变,提示致瘤性突变的CARMA1可能导致NF-κB持续活化而参与中枢系统淋巴瘤的发生。有研究发现,CARMA1获得性功能突变多集中在CARD区域与CC

5、区域之间的一个区域,称之为LATCH区域,该区域与CARD区域相互作用,促进CARMA1的自身抑制。而该区域或CARD区域的突变可破坏这种自身抑制作用,促进与BCL10的结合及诱导BCL10的泛素化进而促进NF-κB依赖的淋巴瘤的发生。　　CARMA1对NF-κB激活的作用除了与淋巴瘤的发生有关外,也和其他免疫相关疾病有关。Medoff等通过构建CARMA1基因缺陷小鼠动物模型进行研究发现,CARMA1缺失后小鼠不发生支气管哮喘,无气道增高反应和嗜酸性细胞无明显增多,T细胞在气道和肺里聚集和激活明显减少,并且细胞因子白介素(IL)-4、IL-5、IL

6、-13以及免疫球蛋白E(IgE)的水平降低。说明CARMA1通过促进T细胞中NF-κB的激活而在支气管哮喘气道变性应炎症的发生中起重要作用。也有研究指出,即使在已有慢性哮喘患者中,通过降低CARMA1的水平或者活性可能起治疗哮喘作用。也有研究发现,CARMA1与关节炎有关。应用CARMA1SiRNA疗胶原诱导性关节炎的小鼠可减轻其炎症,CARMA1SiRNA可阻止CARMA1/BCL10的组装以及随后的NF-κB的激活,使促炎因子IL-1β、IL-6及IL-17减低,血清抗-CII抗体及Th17细胞也减少。说明CARMA1可通过组装CARM

7、A1/BCL10复合体以及增加Th17细胞的反应参与胶原诱导性关节的发病机制。　　3CARMA2与疾病的关系　　CARMA2主要在皮肤和黏膜中表达。目前关于CARMA2与疾病的关系多集中在皮肤病,其中研究最多的是CARMA2与银屑病的关系。运用基因捕获和DNA测序的方法从银屑病患者中分离出CARMA2的突变体。与野生型CARMA2相比,突变的CARMA2可导致NF-κB激活增加,并上调角质细胞中的一群银屑病相关基因。突变的CARMA2还可通过激活NF-κB及招募炎症细胞浸润而增加炎症反应。说