脂联素与肾脏疾病关系的研究进展

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1、脂联素与肾脏疾病关系的研究进展【关键词】脂联素；原发性肾小球疾病；糖尿病肾病；透析；文献综述越来越多的证据表明，脂肪不仅是储能组织，更是一个功能活跃的内分泌器官，通过多种分泌形式释放脂肪因子，如瘦素、抵抗素和脂联素（ADPN）。ADPN是迄今发现的唯一与肥胖呈负相关的脂肪细胞特异性蛋白，体重指数下降21％则ADPN水平上升46％。最近研究还证明，ADPN不仅在脂肪细胞中合成和分泌，也表达于骨髓、股骨和胫骨的成骨细胞、胎儿组织、心肌细胞以及唾液腺上皮细胞。现对ADPN及其在肾脏疾病中作用的研究进展进行综述。1理化特性1.1基因ADPN的基因位于染色体3q27上，全

2、长约17kb，全基因扫描显示该染色体区域是2型糖尿病、代谢综合征的易感位点。目前已发现了10余个ADPN基因常见的单核苷酸多态性（SNPs）及其一些罕见的错义突变。研究认为，启动子区域的SNPs、外显子2上的SNP+45、内含子2上的SNP+276及部分错义突变与2型糖尿病和（或）胰岛素抵抗存在相关关系，这种相关性主要由于突变影响了ADPN的表达水平及其功能。1.2结构及其功能成人体内血浆ADPN水平很高，约3～30μg·ml-1。ADPN由244个氨基酸组成，在结构上与胶原Ⅷ、Ⅹ、C1q同源，其N末端有1段短信号肽，随后有1段高度变化的区域、1个胶原蛋白样结构

3、，在羧基末端是C1q样球蛋白结构，胶原样序列的功能是建立次级和三级结构，球形区的功能则是实现ADPN的生物学效应。ADPN的活性形式主要以球形结构域和全长型结构域来区分，在血浆中，几乎全部是全长型结构域，但是近来有报道在血浆中存在少量的球形结构域［1］。球形结构域可通过中性粒细胞弹性蛋白酶和其他蛋白酶降解全长型结构域而得到［2］。ADPN以聚合体形式存在，3个单体通过球形结构域连接成同源三聚体，进一步以二硫键形成低分子质量六聚体，4～6个三聚体可汇聚成高分子质量多聚体。目前，ADPN的生理作用尚不完全明确，但这方面的研究已较为深入。资料表明，ADPN可能具有抗动

4、脉粥样硬化和抗炎作用，Lam等［3］总结出ADPN通过胰岛素敏感化、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗氧化等途径，对内皮具有保护功能,而且可通过促进血浆游离脂肪酸氧化、增加外周组织对胰岛素的敏感性、抑制肝糖输出和葡萄糖再生等调节血糖。由此可见，ADPN在体内起到的可能是较为积极的作用。1.3受体Yamauchi等［4］于2003年首次从人的骨骼肌细胞克隆出AdipoR1和AdipoR2两类ADPN受体基因，其是由7个跨膜区域组成的膜蛋白。AdipoR1mRNA在骨骼肌含量最为丰富，AdipoR2mRNA主要在肝脏表达。同时研究发现，在肾脏和足细胞中表达AdipoR1，数量

5、与肝脏相近；但AdiopR2在肾脏和足细胞的表达水平明显低于在肝脏的表达水平［5］；而且，在近端肾小管HK2细胞上发现ADPN受体，但AdipoR1的mRNA水平比AdipoR2的mRNA水平高20倍［6］。可以看出，ADPN在肾脏疾病的发生发展中发挥一定作用。2004年，Hug等［7］鉴定出ADPN的第3个受体T钙黏蛋白（Tcad）。它是唯一通过糖基磷脂酰肌醇锚于细胞膜上的钙黏蛋白，缺乏胞浆区域，由于其这一特殊性，目前认为Tcad不发挥细胞与细胞间黏附分子的生理作用。然而研究表明，Tcad直接参与细胞信号级联反应，包括参与细胞周期。Tcad是六聚体

6、型和高分子质量型ADPN的受体，只可以与真核生物表达的ADPN结合，不在细菌中表达，且不与球形区域或者三聚体连接，故不能简单认为是ADPN连接分子或是受体。在受损血管的相同部位可见Tcad和ADPN，提示在脉管系统中Tcad可能是ADPN的重要受体之一。而且，Tcad和ADPN可以保护血管内皮细胞免于凋亡，意味着在受损内皮细胞上Tcad和ADPN有重叠的生物学特性。这些研究表明，Tcad可能是至今未知的ADPN代谢信号感受器的复合受体，尚有未明确的包含胞浆区域的受体［8］。2体外研究远端肾小管分泌AdipoR1，催化型腺苷磷酸激活蛋白激酶（AMPK）亚

7、单位α1和α2，以及活化的磷酸化形式，和糖原连接AMPK的亚单位β2，未检测出AdipoR2；在链脲佐菌素糖尿病动物模型中，AdipoR1、AMPKα1、AMPKα2以及AMPKβ2水平是上升的，而活化的磷酸化AMPK水平是下降的。体外实验中，AICAR和球型ADPN（10μg·ml-1）激活正常小鼠远端肾小管的催化型AMPK，但对糖尿病小鼠的激活作用远远弱于前者；糖原合成抑制物AMPK的活化程度在两组动物实验中是不同的：在正常小鼠中活化的糖原合成水平是低下的，而在糖尿病小鼠中其水平是升高的。葡萄糖6磷酸作为糖原合成的异构活化剂在糖尿病小鼠中的水平是升高的。

8、上述结果提示，在远端肾小