苓消汤对阿霉素肾病大鼠il-8、no、sod影响实验研究

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贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文ABSTRACTObjective:EstablishmentofAdriamycin(ADR)nephropathymodelinrat，theresearchLingxiaoDecoctiontoAdriamycin(ADR)nephropathyrat’spharmacologicaleffects,expoundsitspreliminarymechanisms,andprovidesthescientificbasisforthissideclinicalextendedapplication。Methods:Randomlychooses10from50wistarratstotakethenormalgroup,other40usesAdriamycinmakesthenephrosissynthesistodrafttheanimalmodel,Againrandomlydividesinto4groups,namelythemodelgroup,theLingxiaoDecoctiongroup,thehormonegroup,LingxiaoDecoctionandhormonegroup,eachgroupof10。Thenormalgroupandneproticsyndromegroupwasgiven0.9%NaCl,hormonegroupwasgivenprednisone,LingxiaoDecoctiongroupwasgivenLingxiaoDecoction,LingxiaoDecoction+hormonegroupwasgivenLingxiaoDecoctionandprednisone,thenormalgroupweretreatedwithsalineofthesamevolume.Andinexperimentfront,createmodellast1week,givesmedicinelast1week,2week,4weekcheckthecontentsof24-hoururineprotection,Andtocheckingtotalglycerol,albumin,totalglycero,totalcholesterol,serumcreatine,ureanitrogen,interlukin-8,nitrogenoxidation,superoxidedismutaseandkidneypathologywhentheexperimentisoverResults:1.Generalcircumstance:Duringtheexperiment,normalgroupratfoodanddrink,activityareregular,Themodelgroupratmakesamodelappetiteappearingonthequeenfallingoff,thespiritislanguorous,isurine,thefourlimbsedemaetc.short,stepstateappearsonlaterstagenotstabilizing,failureappearance;Respectively,theappetitecuringgrouplaterstageincreasesbytosomeextent,urineamountsincreasebyrelatively,theactivityisgood,thefourlimbsedemaeasesoff.2.Beforemakingamodeleverygrouprat24-hoururineprotectionhasnodifference(P>0.05).Aftermakingamodel,themodelgrouprat24-hoururineprotectionovertopsthenormalgroupobviously(P<0.01).14dayand28daycuringlater,themodelgrouprat24-hoururineprotectionstillcontinuesincreaseby,butLingxiaoDecoctiongroup,hormonegroupandLingxiaoDecoction+hormonegroupallareobviousdecrease,Haveobviousdifferencecomparedwithmodelgroup(P<0.05orP<0.01).3.Whentheexeperimentisover,everymakesthemodelgroupsermtotalprotein,albuminislowerthanthenormalgroupequally,InincreasingAlblingxiaoDecoctiongroupandlingxiaoDecoction+hormonegroupisbetterthanmodelgroup(P<0.01),lingxiaoDecoctiongroupatsimplehormonegroupbetterthanformingforms(P<0.05),IndicatelingxiaoDecoction+hormonegrouphasthebestcurativeeffect.Intherespectofreducingthebloodgrease,lingxiaoDecoctiongroupandlingxiaoDecoction+hormonegrouphaveremarkablerole(P<0.01).Intherespectofprotectingthekidneyfunction(Scr,BUN),everymakesthemodelgroupandthenormalgrouphasnonotabledifference3 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文comparatively(P>0.05),explainsthatADRhasnoobviouseffecttoratkidneyfunction.LingxiaoDecoctiongroupandLingxiaoDecoction+hormonegrouptotherebenoobvioussetwithparallelmodelgroupdifference(P>0.05),explainsthatADRhasnoobviouseffecttoratkidneyfunction.4.ModelgroupratexperimentendoftermserumNO,SODarenotablebelowerthannormalgroup(P<0.01),butnotableIL-8higherthannormalgroup(P<0.01),Comparedwithmodelgroup,LingxiaoDecoctiongroup,hormonegroupandLingxiaoDecoction+hormonegroupserumNO,SODhastovaryingdegreestoincrease(P<0.05orP<0.01),IL-8hasreducingtovaryingdegrees(P<0.05orP<0.01).LingxiaoDecoctiongroupandLingxiaoDecoction+hormonegrouptotherebenoobvioussetwithparallelmodelgroupdifference(P>0.05),explainsthatADRhasnoobviouseffecttoratkidneyfunction.Conclusion:1.LingxiaoDecoctioncanreducingthemodelrat24-hoururineprotectionobviously,increaseTP,Alblevel,canreducethebloodgrease.2.LingxiaoDecoctioncanraisingorganisminneroxidationresistance,IncreaseserumNOlevel,andthecoursebeingabletorestraintheIL-8secretion,improvethekidneyfunctionthereby,lightenanalbuminuria,delaythekidneydiseasecourse.3.LingxiaoDecoctionunitewithdexamethasoneusagehavecooperatingandcureaneffect.Keywords:LingxiaoDecoctionNephroticSyndromeSuperoxideDismutaseNitrogenOxidationInterlukin-84 贵阳中医学院前言2007届硕士研究生学位论文肾病综合征(Nephroticsyndrome,NS)是一组多种病因引起肾小球基底膜通透性改变的一组临床症候群。其表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿以及高脂血症。肾病综合征可分为原发性和继发性两大类，由多种不同病理类型的肾小球疾病所引起，其在肾小球疾病的发病中，儿童占70%～90%，成人中占20%～30%。中医无肾病综合征病名，根据其临床表现可归于“水肿”范畴。其基本病机为正虚邪实，正虚是肺脾肾三脏虚损，邪实为风邪、湿热、瘀血、湿浊等。近年来，在肾病综合征的发生机制方面进行了大量的研究，多数研究表明，NS的发生与细胞免疫功能紊乱、体液免疫功能紊乱、白细胞介素功能异常、自由基的毒性以及内分泌功能失调有关。新近的研究在探讨肾小球滤过屏障、寻找致蛋白尿因子和遗传好发基础方面虽取得了一定进展，但NS发生的确切机制尚不完全清楚。目前，西医主要依靠激素和免疫抑制剂治疗，可明显控制病情，改善临床症状。激素的疗效是肯定的，但激素的副作用较多，很多患者由于激素的副作用而被迫停药，激素耐药性NS和有激素禁忌症患者更是临床上的棘手问题。免疫抑制剂更是价格昂贵，毒副作用大，且其总体疗效并不理想，复发率高达60%，其中40%～50%反复发作。中医药在减轻激素的副作用和激素的依赖性、防止肾病综合征的复发方面具有一定的优势。苓消汤由黄芪、茯苓、泽泻、阿胶、金樱子组成，是我科刘尚义教授的经验方，经过多年临床运用，疗效较为满意。我们的前期研究工作表明，苓消汤在提高患者血浆白蛋白、降低尿蛋白、消除水肿方面具有较好疗效[1]，并且具有安全、价廉、高效、低毒等特点。因此，进一步研究该方的药理作用，初步阐明其作用机制，为该方的临床推广应用提供科学依据，为NS的临床治疗开辟一条新的途径。所以，本课题的研究具有一定的现实意义。6 贵阳中医学院第一部分2007届硕士研究生学位论文材料与方法11.1实验材料实验动物选用Wistar大鼠，雄性，体重200g±10g,鼠龄8W，共50只，由贵阳医学院实验动物中心提供，大鼠饲料由贵阳医学院实验动物中心饲料加工厂提供。1.2实验条件实验室温度保持在25℃左右，湿度50%-70%，保持通风，定期对实验室和鼠笼进行消毒，勤换鼠笼垫料。1.3实验药物苓消汤：由黄芪、茯苓、泽泻、阿胶、金樱子组成，其生药由贵阳中医学院一附院中药房提供，煎制成含生药1.5g/ml水煎液备用。强的松片：5mg×100片/瓶，浙江仙居制药有限公司生产，批号04121211，临用时用蒸馏水配成浓度0.5mg/ml的水溶液。盐酸阿霉素粉针：10mg/支，汕头经济区明治医药有限公司生产，批号041101，临用时用蒸馏水配成浓度1mg/ml的水溶液。1.4主要试剂超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)和白介素-8（IL-8）试剂盒，均由南京建成生物工程研究所提供。1.5主要仪器22.1全自动生化分析仪离心机光学显微镜分光计实验方法动物分组AU-560型LGLO-3A型OLYMPUS721型日本生产北京医用离心机厂生产日本生产四川仪表九厂生产分组前对所购大鼠观察一周以适应环境，然后将大鼠称重标记后随机取10只作为正常组，其余40只造模后，再随机分成4组，即模型组、苓消汤组、激素组、苓7 贵阳中医学院消汤＋激素组，每组10只。2007届硕士研究生学位论文2.2造模方法按文献[2]报道方法造模，具体方法如下：每只大鼠第1次尾静脉注射0.1%盐酸阿霉素4mg/kg，1周后，第2次尾静脉注射0.1%盐酸阿霉素3.5mg/kg，第2次注射1周后收集尿液，检测出大量尿蛋白，说明造模成功。2.3给药方法正常组：生理盐水灌胃，1ml/100g体重，每日一次。模型组：生理盐水灌胃，1ml/100g体重，每日一次。苓消汤组：苓消汤水煎液灌胃，1ml/100g体重，每日一次。激素组：强的松水溶液灌胃，0.5mg/100g体重，每日一次。苓消汤剂＋激素组：先以苓消汤水煎液灌胃，1ml/100g体重，每日一次；半小时后再以强的松水溶液灌胃，0.5mg/100g体重，每日一次。以上各组灌胃均为4周。2.4标本采集及处理收集大鼠造模前，造模后7天，治疗后第7、14、28天24小时尿液，测24小时尿蛋白定量；给药第30天股动脉采血检测血清中白蛋白(Alb)、总蛋白(TP)、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)的含量。并用试剂盒检测血清超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)和白介素（IL－8）。处死大鼠后迅速取出肾脏，光学显微镜下观察。2.5检测指标及方法24h尿蛋白定量：双缩脲比色法测定。总蛋白（TP）、白蛋白(Alb)、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、肌酐（Scr）、尿素氮(BUN)采用全自动生化分析仪测定。血清NO、SOD、IL－8：按试剂盒说明进行测定。病理检测：肾组织用10%甲醛固定，脱水，常规石腊包埋，切片，HE染色，光学显微镜下观察。2.6统计学方法采用统计软件SPSS13.0版，所有数值以均数±标准差（x±s）表示，经正态性、方差齐性检验后，多组样本间比较用F检验，组间比较采用t检验。8 贵阳中医学院第二部分2007届硕士研究生学位论文结果与分析1一般情况实验期间，正常组饮食活动正常、体重明显增加、二便无明显改变、被毛光泽，无大鼠死亡。第一次注射ADR后，各造模组大鼠均有不同程度的被发凌乱无光泽、进食及饮水量减少、体重下降，腹泻等。造模完成后，未见大鼠死亡。在治疗过程中，模型组大鼠消瘦明显，进食饮水量减少，1只大鼠因腹泻、鼻部血性分泌物而死亡。苓消汤组和激素组大鼠前期出现饮食量减少、精神倦怠、四肢水肿、尿量减少、大便呈稀糊状、被毛无光泽；后期食量有所增加、尿量相对增多、精神活动尚可、四肢水肿有所减轻等，其中激素组1只死于严重感染。苓消汤+激素组大鼠较实验初进食饮水量增加，活动较为灵活，被毛稍有凌乱，四肢水肿明显减轻。2对24h尿蛋白定量的影响造模前，各组大鼠24h尿蛋白定量无显著性差异（P＞0.05）。造模后第7天，模型组和各治疗组大鼠均出现大量蛋白尿，与正常组比较有极显著性差异（P＜0.01）。经治疗后，各治疗组均显示出疗效，苓消汤组24h尿蛋白定量显著低于模型组（P＜0.05或P＜0.01），激素组、苓消汤+激素组与模型组极显著低于模型组（P＜0.01），以苓消汤+激素组疗效最佳。实验结果表明，苓消汤+激素组有明显减轻蛋白尿的作用。见表1。表1各组实验大鼠24h尿蛋白定量（mg/24h）比较（x±s）组别正常组模型组苓消汤组激素组n109109造模前19.8±1.818.2±1.720.6±2.919.3±1.9造模后7天21.3±2.2129.2±11.3﹡135.4±16.4﹡133.8±17.5﹡治疗第7天19.0±1.7198.6±13.3﹡▲▲治疗第14天23.3±2.6211.5±25.9﹡▲▲▲▲治疗第28天18.8±2.5221.9±27.6﹡▲▲134.2±9.4▲▲苓消汤＋激素组1018.4±2.6126.8±14.4﹡153.7±11.6▲▲124.5±11.7▲▲☆93.6±8.3▲▲☆注：与正常组比较：﹡P<0.01▲▲▲9☆174.7±16.4152.6±19.1143.2±10.7170.7±14.6150.6±16.6与模型组比较：P﹤0.01，P﹤0.05与激素组比较：P<0.01 贵阳中医学院250200150100500对24h尿蛋白定量的影响2007届硕士研究生学位论文造模前造模后7天治疗第7天治疗第14天治疗第28天正常组模型组苓消汤组激素组苓消汤+激素组3对血清蛋白（TP、Alb）含量的影响实验结束时，血清蛋白结果显示：模型组TP、Alb含量显著低于正常组(P＜0.O1)；苓消汤+激素组、激素组、苓消汤组与模型组相比，TP、Alb含量有不同程度提高(P＜0.O1或P＜0.O5)。实验结果表明，苓消汤+激素组能提高血清白蛋白和总蛋白水平。见表2。表2各组大鼠血清TP、Alb含量比较（x±s）组别正常组模型组n109TP（g/L）73.1±2.850.8±2.4﹡Alb(g/L)32.6±1.418.3±1.3﹡苓消汤组10▲▲21.6±1.2▲▲激素组9▲▲▲苓消汤+激素组1070.4±1.6▲▲☆25.1±0.8▲▲☆注：与正常组比较：﹡P<0.0180706050403020100▲▲▲对TP、Alb影响☆TPAlb正常组模型组苓消汤组激素组苓消汤+激素组10mg/24hg/L64.6±2.1﹡64.5±1.9﹡20.6±0.8﹡与模型组比较：P﹤0.01，P﹤0.05与激素组比较：P<0.01 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文4对肾功能（Scr、BUN）的影响在保护肾功能（Scr、BUN）方面，各组与正常组比较无统计学意义（P＞0.05）。见表3。表3各组大鼠血清Scr、BUN含量比较（x±s）组别正常组n10Scr（μmol/L）64.3±5.4BUN(mmol/L)7.5±1.4模型组苓消汤组激素组苓消汤+激素组91091067.4±8.764.1±6.470.6±9.562.8±6.8△△△△8.2±2.38.6±2.57.1±2.47.4±2.3△△△△△对肾功能（Scr、BUN）的影响8070605040302010ScrBUN0正常组模型组苓消汤组激素组苓消汤+激素组5对血脂水平的影响实验结束时，模型组与正常组相比，血清TG、TC含量显著升高（P＜0.01）；苓消汤+激素组TG、TC含量极显著低于模型组（P＜0.01）；苓消汤组、激素组TG、TC含量显著低于模型组(P＜0.05)。苓消汤+激素组与激素组比较，TG、TC含量显著降低(P＜0.01)；实验结果表明：苓消汤+激素组表现出较好的降脂作用。见表4。表4各组大鼠血清TG、TC含量比较（x±s）组别正常组模型组n109TG(mmol/L)0.9±0.2▲▲TC(mmol/L)1.2±0.3▲▲苓消汤组激素组苓消汤+激素组109102.4±0.33.2±0.51.4±0.3▲▲▲▲▲☆2.4±0.63.2±0.61.6±0.3▲▲▲▲▲☆注：与正常组比较：﹡P<0.01▲▲▲☆11Scr(umol/L)BUN(mmol/L)注：与正常组比较：P＞0.053.6±0.7﹡3.9±0.8﹡与模型组比较：P﹤0.01，P﹤0.05与激素组比较：P<0.01 贵阳中医学院4.543.532.521.510.5对TG、TC的影响2007届硕士研究生学位论文TGTC0正常组模型组消汤组激素组苓消汤+激素组6对血清NO、SOD、IL－8水平的影响实验结束时，模型组血清NO、SOD显著低于正常组（P＜0.01），而IL-8显著高于正常组（P＜0.01）；与模型组相比，苓消汤组、激素组、苓消汤＋激素组血清NO、SOD均有不同程度的升高（P＜0.01或P＜0.05），而IL-8则有不同程度的降低（P＜0.01或P＜0.05），实验结果表明苓消汤有提高血清SOD活性和NO水平和抑制IL-8分泌的作用。见表5，表5各组大鼠血清NO、SOD、IL-8含量比较（x±s）组别正常组模型组n109NO（μmol/L）109.7±6.857.6±4.2﹡SOD(U/ml)166.3±12.295.7±8.4﹡IL-8（pg/ml）44.8±6.5139.6±12.3﹡苓消汤组1071.9±4.6▲▲142.6±13.5▲▲96.7±8.4▲▲激素组973.2±3.7▲▲102.2±11.7126.2±11.4▲苓消汤+激素组1092.3±4.9▲▲☆154.9±12.8▲▲☆84.3±8.3▲▲☆注：与正常组比较：﹡P﹤0.01▲▲▲☆对血清NO、SOD、IL-8的影响180160140120100806040200NOSODIL-8正常组模型组苓消汤组激素组苓消汤+激素组12mmol/LNO（umol/L)、SOD（U/ML）、IL-8(pg/ml)与模型组比较：P﹤0.01，P﹤0.05与激素组比较：P<0.01 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文7肾脏病理光镜观察：正常组大鼠肾组织结构正常。模型组大鼠肾小球肿大，伴有中等程度的系膜增生，系膜细胞增多，系膜基质扩张，球囊粘连，肾小管管腔内可见蛋白管型，少数肾小球呈现局灶节段性硬化。激素组与苓消汤组大鼠肾小球轻微肿胀、扩大，系膜基质轻度扩张，球囊粘连等肾组织病变较模型组明显减轻。苓消汤＋激素组肾组织仅少量系膜细胞增生，基底膜无明显改变，接近正常肾组织。（见附图）13 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文11.1第三部分中医学对肾病综合征的认识对病名、分类及临床表现的认识讨论中医无肾病综合征病名，根据其临床表现一般归于“水肿”范畴。历代医家对水肿的认识积累了丰富的经验，《内经》中即论述了水肿病的临床特点。如《灵枢・水胀》篇称为“水”，指出:“水始起也，目窠上微肿，如新卧起之状，其颈脉动，时咳，阴股间寒，足胫肿，腹乃大，其水已成矣；以手按其腹，随手而起，如裹水之状，此其候也”。《金匮要略》称“水气”。《金匮・水气病脉证并治》按症状将水气病分为5种类型：病有风水，有皮水，有正水，有石水，有黄汗”。隋代巢元方《诸病源候论・水肿病诸候》曰:“夫水之病，皆生于脏腑。方家所出，立名不同，亦有二十四水，或十八水，或十一水，或五水……。寻其病根，皆由荣卫不调，经脉否涩，脾胃虚弱，使水气流溢，盈散皮肤，故会遍体肿满，喘息上气，目裹浮肿，颈脉急动，不得眠卧，股间冷，小便不通，是其候也。”这些描述均与本病相似。元・朱震亨《丹溪心法・水肿》执简驭繁，把水肿证概括为阳水和阴水，指出“若遍身肿，烦渴，小便赤涩，大便闭，此属阳水”；“若遍身肿，不烦褐，大便溏，小便少，不涩赤，此属阴水。”1.2对肾病综合征病因病机的认识水肿病的发生，可由多种原因引起，主要与肺、脾、肾三脏虚损，功能失调有关。肺主宣发肃降，通调水道，为水之上源，肺虚则不能通调水道，下输膀胱；脾主运化，为水之堤防，脾虚则土不制水；肾为水脏，肾虚则不能化气行水，以致水湿泛溢肌肤而为水肿。水肿与肺、脾、肾的关系在古代文献也有较多的论述，早在《素问・阴阳别论》云:“三阴结，谓之水。”《素问・至真要大论》云:“诸湿肿满，皆属于脾。”脾恶湿而司运化，脾脏功能衰弱能使水湿停留；另一方面，水湿停留也能影响脾脏功能。《景岳全书・水肿论治》指出：“凡水肿等证，乃脾肺肾三脏相干之病，盖水为至阴，故其本在肾；水化于气，故其标在肺；水惟畏土，故其制在脾。今肺虚，则气不化精而化水；脾虚则土不制水而反克；肾虚则水无所主而妄行。水不归经，则逆而上泛，故传人于脾则肌肉浮肿；传人于肺则气息喘急，虽分而言之，而三脏各有所主，然合而言之，则总由阴胜之害。而病本皆归于肾。”隋・巢元方认为水肿病理主要是脾胃不能化湿而成，诸病源候论・水肿候》曰：肾者主水，脾胃俱主土，土性克水。14“《“ 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文脾与胃合，相为表里。胃为水谷之海，今胃虚不能传化水气，使水气渗溢经络，浸渍府脏。脾得水湿之气加之则病，脾病则不能制水，故水气独归于肾。三焦不写，经脉闭塞，故水气溢于皮肤，面令肿也”。通过这些条文，可认识到水肿与脾肾的关系。由于肾阳虚，不能制水，水气上逆，影响肺气不能肃降，通调水道；同时肺脏受邪，亦能影响肾脏气化，致水湿停留。《太平圣惠方》指出:“夫身面卒浮肿者，亦水肿之候也。此由肾脾虚弱之所为也。肾主于水，今肾虚，故水妄行；脾主于土，脾虚不能制水，故水流溢，散入皮肤，令身面卒然浮肿也。”《素问・水热穴论》云:“肾者胃之关也，关门不利，故聚水而从其类也。上下溢于皮肤，故为胕肿，胕肿者聚水而生病也。”一是肾阳虚，火不生土，肾脏不能协助脾胃运化，因而水湿停留为肿；二是卫气出于下焦，因肾虚而卫气不固，感受外邪，致肌表水湿停滞；也有因肾虚气化不及而水停下焦的。总之，在水肿的发病机理上，与肺、脾、肾的关系最为密切，即其本在肾，其制在脾，其末在肺。盖肺主宣发肃降，通调水道；脾主运化，作用于精微的摄取和水液的输布；肾司开阖，作用于精气的藏蓄、湿浊的排泄。太阴虚则运化无权，难以摄取精微，又难以输布水液，故致水肿。肺肾金水相生，肺气亏虚，金不生水，而致肾气亦亏，脾肾相制相助，若脾虚不能制水，水湿内盛，必损其阳，故脾虚进一步发展，必然导致肾阳亦衰；反之，如果肾阳衰微，不能温养脾土，脾肾俱虚，而至水肿加重，故水肿之病机总以脾肾两虚为主，而肺、脾、肾又是相互联系、相互影响的。1.3肾病综合征的的中医治疗《素问・汤液醪醴论》首先提出了攻逐、发汗、利小便三大治疗法则，云：“去菀陈莝……开鬼门，洁净府”的治疗原则。《金匮要略》则阐述得更为具体：“诸有水者，腰以下者，当利小便；腰以上者，当发汗乃愈”。创制了五苓散、麻黄附子汤等治肿名方。《景岳全书》则认为：“水肿证以精血化为水，多属虚败，治宜温脾补肾，此正法也。”隋唐及北宋的医家，对水肿治疗大多偏重于攻逐，如唐《外治秘要》、北宋《圣济总录》所收载的治水肿方剂，常用大戟、甘遂、芫花、商陆、巴豆、黑白丑、大黄等攻逐药。孙思邈《备急千金要方》根据张仲景血分水肿的论述，已开始应用丹参、桃仁等活血药治疗水肿。而温补之法，则大多从仲景方演化而来。《济生方》明确指出治疗水肿宜温肾、实脾，创济生肾气丸与实脾饮，并指出：“水肿治疗之法，先实脾土，脾实则能舍水，土得其政……江河通流，肾水行矣，肿满自消。次温肾水，骨髓坚固，气血乃从……然后肿自消而形自盛”。《罗氏会约医镜》云:“凡水肿宜补15 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文脾肾，有不能受补者，大危之候，必百法以救根本，或温补于前，分消于后；或以补为主，而佐以分消。”目前临床多采用第二次全国肾病专题学术会通过的标准对本病进行辨证论治，分为本证四型：肺肾气虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、气阴两虚；标证五型：外感、水湿、[3]标证以血瘀、水湿、湿热为主。陆军等[4]将66例原发性成人NS患者按中医辨证并分为4型：阳虚型、气虚型、湿热型和瘀水交阻型。行肾活检发现，微小病变(MCD)及系膜增殖性肾炎(MSPGN)以阳虚型表现为主(16/24)；局灶节段性硬化(FSGS)以气虚型为主(8/12)；IgA肾病以湿热型为主(6/10)；膜增殖型(MPCN)以气虚和瘀水交阻型多见；膜性肾病(MN)表现较弥散。郭贵才[5]根据“形不足者温之以气，精不足者补之以味”的治则，自拟消蛋白汤(黄芪、女贞子、旱莲草、山药、红花、山茱萸、白术、鸡内金、当归、薏苡仁、白芍、车前子、连翘、芡实、蝉蜕)健脾益气、补益肝肾，治疗肾病蛋白尿11例，结果痊愈5例，有效4例，无效2例。马氏[6]认为对出现激素依赖者，雷公藤可作为替代治疗，帮助激素下调，而且不存在激素的副作用。2西医学对肾病综合征的认识西医学认为肾病综合征不是一个独立的疾病，而是许多疾病过程中损伤了肾小球毛细血管滤过膜的通透性而发生的一个症候群，以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症及水肿为其典型的临床表现。2.1发病机制肾病综合征的发病机制较为复杂。近年来，在肾病综合征的发生机制方面进行了大量的研究，免疫(包括体液免疫和细胞免疫)在介导肾病综合征发病中起着重要作用。概括起来，其机理主要包括：①体液免疫：机体在抗原的刺激下产生相应的抗体，在血液循环中两者形成抗原抗体复合物(循环免疫复合物)，通过肾脏时可沉积于肾小球内；若抗体与肾小球基底膜上的相应抗原结合，形成的抗原抗体复合物（原位免疫复合物），两者均可激活补体，产生生物活性物质，引起肾小球的损伤和炎症反应；②细胞免疫：致敏的淋巴细胞与固定于肾小球内的抗原相互作用，引起单核细胞浸润为主的局灶性炎症反应；循环中致敏的淋巴细胞与抗原相互作用导致一系列淋巴因子释放、趋化，并激活其它各种吞噬细胞，引起肾小球的损伤和炎性病变；③肾病综合征发病过程中肾脏局部还存在着不同程度的弥散性血管内凝血，聚集的纤维蛋白在肾16湿热、血瘀、湿浊。其中本证以脾肾阳虚及肝肾阴虚居多，尤以脾肾阳虚最为常见， 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文小球系膜和肾小囊内沉积，表明凝血和纤溶失衡，即凝血系统活性增强、纤溶系统活[7]楚。下面将从肾病综合征各个特征性症状的角度，分述其发病机制。（1）大量蛋白尿：肾小球滤过屏障由毛细血管内皮细胞、肾小球基底膜和上皮细胞组成，正常时仅水和一些小分子物质能够通过该屏障，白蛋白(69kD)和其它大分子物质均不能通过。肾小球基底膜通透性的变化是肾病综合征时蛋白尿形成的基本原因，其中包括基底膜电荷屏障、孔径屏障的变化，致使原尿中蛋白含量增多，当远远超过近曲小管的重吸收能力时，则形成大量蛋白尿。近年来的研究表明，由肾小球滤过的蛋白质可引起肾小球上皮细胞的损伤，并与小管间质纤维化的发生和发展密切相关。尿蛋白通过肾小球基底膜滤过在系膜区过度堆积，促进系膜增生及基质合成增多，导致系膜硬化。肾小管上皮细胞表面存在白蛋白受体，受体与白蛋白结合介导了细胞摄粒作用，之后在溶酶体进行分解。过度重吸收尿蛋白可使溶酶体活性增加，肾小管刷状缘脱落，对自身造成伤害，损害肾小管上皮细胞结构的完整性；同时释放细胞因子，刺激胶原生成增多，进一步导致肾间质纤维化。前瞻性的临床研究也证实各种肾病中蛋白尿的水平与慢性肾衰的速度紧密相关。（2）低蛋白血症：主要是低白蛋白血症，血浆白蛋白水平降至30g/L以下，其主要原因是蛋白从尿中丢失，同时原尿中的部分白蛋白在近曲小管上皮细胞中被分解的能力增加(每日可达10g)，但并不是所有大量蛋白尿的患者都有低蛋白血症，尿蛋白与血浆白蛋白水平可不完全平行一致，因为血浆白蛋白水平是白蛋白合成与分解代谢相平衡的结果。（3）水肿：肾病性水肿的基本病理生理改变为水钠潴留。肾病综合征引起水、[8]认为，低蛋白血症使血浆胶体渗透压下降所致的血容量减少是导致水、钠潴留的根本原因。充盈过多学说认为肾脏存在原发排钠障碍。Ichikawa[9]等为此提供了有力的证据，他们给大鼠单侧肾动脉内灌入氨基核苷致该侧肾脏产生蛋白尿，但此并不造成低白蛋白血症。他们发现，对侧未灌注肾脏的尿钠排泄正常或增高，而灌注侧肾排钠显著减少。由于该模型大鼠的血浆蛋白浓度及血容量正常，不存在刺激肾脏继发潴钠的全身因素。因此，产生蛋白尿侧肾脏的潴钠倾向是一个或多个肾内因素的结果。（4）高脂血症：高脂血症由于低蛋白血症所致的胶体渗透压降低及/或尿内丢失17性不足。另外，还与单核巨噬系统功能降低有关，但NS发生的确切机制尚不完全清钠潴留及水肿的机制仍有争议，主要有充盈不足和充盈过度两种矛盾的学说，前者 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文一种调节因子而引起肝脏合成脂蛋白增加，同时外周组织器官分解、利用脂蛋白减少导致血脂升高[10]。2.22.2.1西医治疗概况[11-20]饮食治疗低盐、低钠、低脂饮食是原发性肾病综合征的基础治疗。钠盐的限制可以减轻水钠潴留，改善水肿，但长期严格限制钠盐摄入，尤其在使用利尿剂时容易造成低钠血症引起抽搐。对于蛋白质的摄入，以往坚持给予患者高蛋白饮食（HPD）以补充尿蛋白的丢失，维持血清蛋白水平，但近来研究发现HPD不仅不能纠正低蛋白血症，反而容易造成高灌注、高滤过，进而加速肾小球硬化。2.2.2对症治疗（1）减少蛋白尿：血管紧张转换酶抑制剂(ACEI)能通过抑制血管紧张素的生成，降低过高的肾小球内压，既可防止由于高蛋白饮食引起的尿蛋白排出增多，又可促进肝脏白蛋白的合成，对提高患者血浆蛋白水平，改善低蛋白血症，有效地延缓肾小球硬化的发展具有良好效果。此外，血管紧张素受体拮抗剂、长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂或利尿剂等，均可通过其长效的控制高血压作用而显示不同程度的减少尿蛋白。水杨酸类药物、消炎痛、布洛芬等有降低尿蛋白的作用，特别是与糖皮质激素合用时，对肾病综合征蛋白尿有一定疗效，但这类药物疗效不稳定，且非甾体类抗炎药长期应用可造成肾间质损害，应慎用。（2）利尿消肿：处理NS水肿主要依靠利尿剂，但勿利尿过快、过猛，以免血液浓缩或血容量不足形成血栓，病人体重以每日下降0.5～l.0kg为宜。①渗透性利尿：静脉注射高渗葡萄糖和果糖等生理物质增加血液内浓度，或静脉滴入肾小管不能重吸收的外源性溶质等。但当尿量不足400m1/d时慎用或禁用，以免其滞留及堵塞肾小管引起“渗透性肾病”导致急性肾功能衰竭；②抑制电解质吸收：常用双氢克尿噻、丁尿胺、夫噻米等髓襻利尿剂对严重或难治的肾病综合征水肿有效，长期给药，应间歇用药。利尿同时应注意体液和电解质失衡；③抗醛固酮类药物：醛固酮增多是肾病水肿的一个因素，可用安体舒通、氨苯蝶啶抑制醛固酮利尿。当肾小球滤过率降低时，禁用保钾利尿药，防止突发性高钾血症。④提高血浆胶体渗透压：静注血浆代用品如右旋糖酐或羟乙基淀粉等；⑤其它，可辅助应用超滤脱水消肿或进行自身腹水浓缩回输。（3）降脂治疗：肾病综合征患者常伴有血脂增高，并与动脉硬化、血栓形成及18 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文进行性肾小球硬化等有关。近年的研究还发现，脂质可以刺激系膜细胞增殖和细胞外基质合成，单核-巨噬细胞的局部浸润和细胞因子的高表达，在肾脏疾病进展中起着重要作用。因此，降低血脂对于防止肾脏疾病的进行性发展、保护肾功能、减少并发症的发生具有重要意义。降脂治疗包括饮食治疗、药物治疗及血液净化治疗。常用的药物分他汀类、贝特类、胆酸结合树脂和丙丁酸四大类。目前成人应用他汀类较多。（4）抗凝治疗：NS由于血小板功能和数量异常，凝血因子异常，常合并高凝状态，引起体内多个脏器栓塞。有研究表明,肾病综合征高凝状态程度及血栓形成常与肾小球病变的严重性和活动性有关,亦是肾小球及肾小管间质病变加重的重要因素之一,还可能影响疾病对激素治疗的敏感性,加重临床水肿及少尿症状,严重的导致组织及器官变性或坏死，故抗凝治疗已成为肾病综合征治疗的必要措施。肝素类药物可以抗凝血酶和抑制血小板聚集而起到抗凝的作用。（5）抗感染治疗：感染的防治原则是：①不盲目给用激素及细胞毒药物的病人合并使用抗生素“预防”感染。②病人一旦出现感染，应尽快选用敏感、强效、无肾毒性的药物进行治疗，并加强支持疗法。③反复感染者，辅以免疫增强剂(如胸腺肽肌内注射，丙种球蛋白5g/d静脉点滴)治疗，减少感染发生。2.2.3激素治疗1950年首次使用激素治疗PNS，近60年来该药一直通过非特异性抗炎调节机体免疫反应、抑制白细胞趋化、稳定溶酶体膜及补体作用等，改善肾小球滤过膜通透性，增强肾小球系膜活性，目前最常用的是中效制剂强的松、甲基强的松龙。长效制剂地塞米松半衰期长，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴抑制作用强而不宜久用。在激素应用上应坚持“始量要足，减量要慢，维持要长”的原则。2.24细胞毒药物主要用于激素依赖或激素无效的肾病综合征患者，可协同激素治疗以减少激素的用量。如无激素使用的禁忌症，一般不作为单独使用或首选用药。3关于动物模型的评价目前NS的动物模型较多，微小病变型肾病是原发性肾病综合征中常见的病理类型之一，其动物模型的建立为研究肾病综合征的发病机理和药物防治提供了良好的实验基础。比较成熟的微小病变型肾病动物模型有以下几种[21]：①嘌呤霉素肾病大鼠模型：采用嘌呤霉素1.5mg/100g体重剂量皮下注射，每天一次，连续8-12天。该法需19 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文多次注射，操作不够简便；而且，嘌呤霉素不是临床上较常用的药物，国内购买亦比较困难。该模型最大的缺点是因反复注射，动物死亡率高，甚至高达35%。②柔红霉素肾病大鼠模型：采用柔红霉素1.2mg/100g体重剂量一次性尾静脉注射，1-2周后产生大量蛋白尿。其致肾病机理与阿霉素肾病大鼠模型类似，其主要缺点是模型成功时间不太一致，成型时限又较长等[22]。因此，在实验模型选择时，没有阿霉素肾病大鼠模型常用。③由脂氧化酶抑制剂N-羟基脲衍生物70C所致的大鼠肾病模型：其致肾病机理与嘌呤霉素肾病大鼠模型类似，一般采用N-羟基脲衍生物7OC胃管饲给。缺点是该药口服的剂量不好控制，但其致肾损伤程度又与口服剂量有关。而且其对雄鼠作用比雌鼠更强。④阿霉素肾病大鼠模型，于1982年由Bertani等首先报道[23]。因为其制备简单、方便，病理及生理改变类似于人类微小病变型肾病，现已成为研究肾病综合征的最常用模型。但此模型也存在缺陷，若一次性注射剂量过大(>0.75mg/100g),可引起大鼠严重腹泻，甚至导致死亡，影响造模成功率。而且，阿霉素心脏毒性也很大，故模型注射量不宜太大[24]。本实验选用阿霉素肾病模型，ADR属于蒽环类抗肿瘤抗生素，含有醌式结构，其靶点是直接嵌入细胞的DNA双螺旋体内，阻断DNA聚合酶的作用，抑制DNA及RNA的合成，从而阻止细胞分裂[25]。另外，药物产生的超氧游离基，攻击细胞线粒体，使膜形成脂质过氧化物，损害其结构与功能，导致足突融合，或伴有负电荷屏障的改变，使肾小球滤过膜通透性增加而产生蛋白尿[26]，进而出现肾病综合征的表现。目前多采用两次注射（即每只大鼠第1次尾静脉注射0.1%阿霉素4mg/kg，1周后，第2次尾静脉注射0.1%阿霉素3.5mg/kg），该方法具有模型制备简单、方便，且动物成功率高、死亡率低等特点，病理及生理改变类似于人类的微小病变型肾病，现已被国内外学者公认为研究微小病变型肾病综合征的理想模型之一。4苓消汤的组方分析苓消汤由黄芪、茯苓、泽泻、金樱子、阿胶组成，是我科刘尚义教授（全国名老中医）临床运用的经验方，经多年临床运用，疗效较为满意。黄芪，性温，归肺、脾经，功能益气升阳，固表止汗，利水消肿，托毒生肌，主治一切气血亏虚之证。《珍珠囊》曰:“黄芪甘温纯阳，其作用有五：补诸虚不足，一也；益元气，二也；壮脾胃，三也；……五也。”《本草纲目》云：“补诸虚，……填精髓。”《本草正》记载：“能健脾补虚，滋精固肾，治诸虚损，疗五劳七伤。”现代研20 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文究表明：①黄芪可增加肝白蛋白mRNA水平，促进蛋白质的合成、提高血浆蛋白水平、改善蛋白质代谢紊乱。②黄芪还具有降脂的作用，其机理可能是通过升高血浆蛋白水平，使肝脏代偿性合成增加脂蛋白的过程受到抑制，也可能是直接作用于肝脏抑制胆固醇及甘油三酯的合成；亦有研究表明，黄芪可使LDL-mRNA表达上调，增加LDL经受体途径的清除，同时增加脂蛋白脂酶(LPL)和卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的活性、促进了VLDL的降解和胆固醇逆转运[27]。③黄芪具有抗氧自由基、抗脂质过氧化作用，能抑制TXB2的合成，调节TXB2和PGI2平衡，抑制5-羟色胺的合成与释放，减轻内皮细胞损伤，保护肾功能[28]。茯苓，性味甘、淡、平，入心、脾、肺经，具有渗湿利水，健脾和胃，宁心安神的功效。《本草衍义》云：“行水之功多，益心脾。”《本草纲目》记载：“其性上行，生津液，开腠理，滋水源而下降，利小便。”《伤寒明理论》云：“渗水缓脾”。现代药理实验表明，茯苓主要含多糖类、三萜类、脂肪酸等成分。①利尿作用，茯苓素是利尿消肿的主要成分；②抗肿瘤作用；③对免疫功能的影响：茯苓多糖体（茯苓多糖、羧甲基茯苓多糖、羟乙基茯苓多糖）具有增强机体免疫功能的作用；④镇静作用；⑤其他作用：茯苓还具有保肝、抗炎、抗病原体作用，对胃肠功能亦有影响。泽泻，性味为甘、淡、寒，归肾、膀胱经，具有利水渗湿、清热泻火的功效。《药性论》云：能主肾虚精自出，治五淋，利膀胱热，宣通水道。”本草衍义》记载：其功尤长于行水。”现代研究表明：①利尿作用，泽泻对人及家兔均有利尿作用，可使健康人尿量增加63﹪，尿中排钠、尿素也增加，泽泻还能使小鼠腹膜孔开放数目增多，分布密度增大，孔径扩大，以利消除腹水[29]；②降血脂及抗动脉粥样硬化作用，泽泻能降低血中低密度脂蛋白(LDL)，升高高密度脂蛋白(HDL)，从而防止动脉粥样硬化的[30]金樱子，性味酸、甘、平，归肾、膀胱、大肠经，具有固精缩尿、涩肠止泻功能。《本草纲目》记载金樱子“主治脾泻下痢，止水便利，涩精气。”医林纂要》云：补肺生水，和脾泻肝，固精，敛气。”现代药理研究表明，金樱子醇提取物能减轻血清病型肾炎大鼠模型的肾小球病变并改善肾功能[31]，金樱子还可清除超氧阴离子自由基、羟自由基。阿胶，味甘、性平，入肺、肝、肾经，具有滋阴补血、润燥止血、安胎的作用。《本草备要》谓：甘、平，清肺养肝，滋肾益气，和血补阴。”纲目拾遗》记载：治21发生和发展；③抗炎抗过敏及多种免疫调节作用。“《“““《“ 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文内伤腰痛，强力伸筋，添精固肾。”现代药理实验表明，阿胶含有大量氨基酸、蛋白质，有促进造血、扩张微血管、扩大血容量、降低全血粘度和降低血管壁通透性的功能，并有抗疲劳、抗休克、提高机体免疫，利尿消肿等作用[32，33，34]。纵观全方，用黄芪为君药，大补肺脾之气、令气旺水行，利水消肿，减少尿蛋白的丢失，促进肝脏合成白蛋白，改善低蛋白血症引起的水肿；茯苓、泽泻健脾利水消肿，共为臣药，加强黄芪的利水之功，并降低血脂，清除自由基，保护肾功能和防治肾小球硬化；金樱子、阿胶共为佐药，金樱子酸涩收敛、补肾固摄，减少尿蛋白的丢失；阿胶滋阴补肾，扩充血容量，提高血浆胶体渗透压。全方合用共奏补肾健脾、养阴利水之功。全方攻补兼施、标本兼顾。5苓消汤的作用机制探讨生物体内的氧自由基主要包括超氧阴离子、羟自由基、单线态氧。在体内，主要是因少量氧在代谢过程中，还原不完全，只进行单电子还原而形成超氧阴离子，诱发自由基连锁反应。但在正常情况下，自由基并没有致病，这是因为在肾脏组织中存在着抗氧化机制，肾脏的这种抗氧化能力与不断产生的氧自由基的氧化能力之间保持着相对的动态平衡，不会引起组织细胞的损伤。如果氧自由基的产生异常增多，它将作为强氧化剂对肾小球及小球上皮产生毒性，造成滤过膜电荷屏障缺失和对大分子滤过的缺失，而肾小球的损伤促使了炎症的发展，炎症又产生更多的氧自由基，从而形成恶性循环[35]。人们发现肾组织中富合有超氧化物歧化酶(SOD)和谷光甘酞(GSH-X)等抗氧化酶，它们能够强有力地清除体内的自由基，从而保护肾组织不受自由基的损伤。本研究发现，模型组大鼠血清SOD含量明显低于正常组；灌胃苓消汤后，血清SOD水平显著高于模型组，说明苓消汤能显著增加模型大鼠血清SOD含量。因此，提高血清SOD活性，抑制血清过氧化脂质(LPO)的生成，提高总抗氧化能力，加速氧自由基及其代谢产物的清除，减轻体内的脂质过氧化反应，促进蛋白质的合成，加强受损组织的修复，从而减轻机体组织细胞的损伤、改善肾脏的功能，可能是其作用机制之一。NO是体内一种内皮源性舒张因子，能舒张血管，拮抗ET收缩血管的作用，NO水平的降低会使细胞分泌ET增加[36]。目前的研究表明，肾组织中各固有细胞均可分泌NO，持续水平NO的释放在维护肾脏正常生理功能中具有重要意义，其产生过量或不足均可导致肾脏病变[37]。实验发现，模型组大鼠血清NO水平降低，由于NO可抑制内22 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文皮细胞分泌ET，内源性NO合成不足则ET的分泌增加[38]，引起肾血管收缩，肾血流量降低，导致细胞损伤和增殖，进而引起肾小球进行性硬化，提示NO不足可能是阿霉素性肾病的重要原因。灌胃后，苓消汤＋激素组NO含量显著提高，与正常组相比无统计学意义。其作用机制可能为增加NO的合成，一方面直接舒张血管，另一方面拮抗内皮素（ET）的收缩血管作用，从而增加肾血流量和肾小球滤过率，减轻肾脏的损害。大量研究表明，肾病综合征的发生与T细胞的免疫紊乱密切相关，肾脏局部炎症时，LPS、IL-1、TNF-a等刺激肾小球系膜细胞产生过多的IL-8，IL-8对中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和T细胞具有趋化作用，可促进中性粒细胞的活化，在炎症反应中是一种重要的炎症因子，同时还可影响粒细胞与内皮细胞的粘附[39]。IL-8还可以刺激、活化核因子NF-kB及ET、TGF-β等细胞因子，促进肾病的进展。本实验结果表明模型组大鼠血清IL-8较正常组显著升高，通过细胞趋化作用促进白细胞粘附于肾血管内皮，造成细胞脱颗粒，释放炎症介质、氧自由基，进一步加重肾脏炎症反应；另外，IL-8可诱导肾小球系膜细胞产生一些特异细胞间质的不溶性成分，如胶原蛋白Ⅲ、胶原蛋白Ⅳ和层粘连蛋白等，参与肾小球系膜细胞本身的粘附和分裂增殖，促进肾小球硬化[40]。因此，IL-8对肾病的发生、发展及蛋白尿的形成起重要作用。苓消汤组IL-8明显降低，说明苓消汤能抑制IL-8的分泌，从而调整免疫系统，减轻炎症细胞在肾血管内皮的聚集，减轻其对肾小球系膜的刺激，以减轻肾脏的损害。而苓消汤＋激素组降低最为显著，说明苓消汤与激素有协同作用。23 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文第四部分结论本课题运用生化、病理学、分子生物学等实验方法，较系统地观察了苓消汤对ADR肾病大鼠的治疗作用。综合本课题的研究结果，可以作出如下结论：1.苓消汤能降低肾病综合征大鼠24小时尿蛋白定量，促进蛋白质的合成，提高血浆蛋白水平，并能显著降低血脂。2.苓消汤能提高血清SOD活性，抑制血清过氧化脂质的生成，提高总抗氧化能力，加速氧自由基及其代谢产物的清除，减轻体内的脂质过氧化反应，加强受损组织的修复，从而减轻机体组织细胞的损伤。3.苓消汤能提高血清NO水平，从而增加肾血流量，改善肾功能。4.苓消汤能降低血清IL-8水平，调整免疫系统，从而减少肾小球内系膜细胞增生，减少系膜外基质的聚积，减少肾小球内免疫复合物沉积，防治肾小球硬化。5.从病理角度看，苓消汤能减轻肾脏的损害，延缓肾脏病的进程。6.苓消汤与激素具有协同作用。24 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文问题与展望本实验受经费、时间及经验水平等所限制，未能在电镜等其它实验条件下对阿霉素肾病大鼠模型及其标本进行连续追踪观察。关于苓消汤防治肾病综合征的作用机理，还有许多环节尚未涉及，实验设计时，对中药组未设高、中、低三个剂量组，对中药复方的有效剂量未进行探讨，而只选用一个剂量组作研究。实属遗憾！在动物模型中最好能体现中医证型，使动物模型更加符合临床病例，把中医药与现代医学的细胞因子、基因研究紧密联系在一起是我们乃至中医肾病学界的发展方向。由于我们的研究水平有限，苓消汤的确切作用机制还有待进一步深入研究。25 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文参考文献[1]詹继红，等.苓消汤治疗肾病综合征的临床研究.贵阳中医学院学报，2006，28（6）：25～26[2]王彩云.胡枝子总黄酮治疗大鼠微小病变型肾病综合征的实验研究.中国中医杂志，2005，4（8）：614[3]陈洪宇.肾病综合征中医证候与病理类型的相关性分析.浙江中医杂志，1999，34(7)：308～309[4]陆军.成人原发性肾病综合征的中医辨证与病理类型的关系.实用中西医结合杂志，1998,11(10)：863～864[5]郭贵才.消蛋白汤治疗肾病蛋白尿11例体会.甘肃中医，1999，12(1)：25[6]马萍.雷公藤多甙加小剂量强的松治疗肾病综合征的效果观察.临床荟萃，1991，6(5)：210[7]张道友，叶任高，李幼姬，等.成人原发性肾病综合征临床及实验系列研究.中山医科大学学报，1999,20（2）：81～87[8]SantoNG,PollastroRM,SavianoC,etal.Nephroticedenia.SemiinNephro.2001,21：262～268[9]IchckawaI,FedericoS，eta1.Ro1eforintrarenalmechanismintheimpairedsaltexcretionofexperimentalnephriticsyndrome.JClinInvest,1983,71～91[10]王海燕.肾病综合症总论.肾脏病学.王海燕主编，第二版，人民卫生出版社出版，1996，632～635[11]昌芸.成人原发性肾病综合征的治疗进展[J].宁夏医学杂志，1997，(1)：59～60[12]李英，顾连方.原发性肾病综合征的治疗.临床荟萃，2001，16(16)：767～76[13]金萍，李燕.肾病综合症治疗药物的研究进展.国外医学・泌尿系统分册.2001，21(4)：146～149[14]雷定和.原发性肾病综合征治疗新进展.华夏医学，1998，11(3)：381～382[15]叶任高.原发性肾病综合征的治疗.中国全科医学，1999，2(6)：431～434[16]CledesJ,PerrichotR,Hanrotel–SaliouC.Symptomatictreatmentofnephriticsyndrome.PresseMed,2000,29(8):430[17]SchwarzA.Newaspectsofthetreatmentofnephriticsyndrome.JamSocNephrol,2001,Suppl(17)：S44～47[18]张道友，叶任高，李幼姬，等.静注人体白蛋白对肾病综合征的不利影响.中华肾脏病杂志，1996，12（3）：144～146[19]王海燕.肾病综合症总论.肾脏病学.王海燕主编，第二版，人民卫生出版社出版，1996，631～698[20]马祖祥，易着文.不同免疫抑制剂治疗肾病综合征的比较—30年文献荟萃分析[J].中国现代医学杂志.2002,16(6)：16～1926 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贵阳中医学院空白组（HE×400）激素组（HE×400）苓消汤+激素组（HE×400）附282007届硕士研究生学位论文图模型组（HE×400）苓消汤组（HE×400） 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文文献综述肾病综合征的中西医研究进展2004级中西医结合临床专业硕士研究生王映林肾病综合征(Nephroticsyndrome,NS)是一组多种病因引起的临床症候群。其表现为大量蛋白尿(>3.5g/d)、低蛋白血症(血浆总蛋白<60g/l、血浆白蛋白<30g/l)、高脂血症以及不同程度的水肿等。其中前两项为诊断所必需。肾病综合征由多种不同病理类型的肾小球疾病所引起，可以分为原发性和继发性两大类。原发性肾病综合征病因不清，继发性肾病综合征主要指继发于其它已知的疾病，如过敏性紫殿、系统性红斑狼疮、乙型肝炎、糖尿病、淀粉样变性、多发性骨髓瘤和其它淋巴瘤或实体肿瘤等。诊断原发性肾病综合征必需先除外继发因素，引起原发性肾病综合征的肾小球病有微小病变型肾病、系膜增生性肾小球肾炎、膜增生型肾小球肾炎(系膜毛细血管性肾小球肾炎)、膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化。NS在中医学中多属于“水肿”、虚痨”、“腰痛”等范畴。1病因病机本病可因先天不足、外感及内伤等多种因素导致。病机特点为本虚标实、虚实错杂。本虚主要涉及肺、脾、肾、肝、气、血、阴、阳；标实主要有风、寒、湿、热、瘀、毒等邪气。张兆相[1]认为脾肾两虚是肾病综合征的主要内在条件，水湿、湿热、[2]肾三脏密切相关，肺脾肾之通调、转输、蒸化水液功能失职，同时影响膀胱与三焦的决读、气化作用，以致水湿停聚，横溢肌肤而成水肿。葛氏[3]认为与NS患者存在高血粘综合征，即中医的血瘀征，影响了脏腑化生阴液、精血的功能，加上激素的作用与[4][5]肾病综合征应责之于脾肾功能失调。脾主升清，肾主收藏、司二便。脾气不摄，肾虚不固，则精微下注，随尿而出。脾肾阳虚，水液代谢失常，泛溢肌肤则面浮肢肿。严29瘀血是其主要病理产物，本病的发生常与肺气虚有直接关系。王氏认为本病与肺脾影响，导致湿热雍盛而伤阴耗气。吕志平认为肾气虚是肾病的病理基础，气阴两虚是肾病的基本特征，湿邪可贯穿于疾病的全过程，血肾病的必然转归。李淑云认为 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文重的蛋白尿是肾病综合征的一个重要指标。胡为斌[6]认为尿中蛋白是人体内流失的精微物质，蛋白尿产生的关键在于肾气不固，封藏失职，摄纳无权，精气下注。然精气为水谷精微化，来源于后天脾胃，当脾气虚弱，运化无力，亦会产生精气下注，从溲而泄，故以脾不摄精而下陷，肾不藏精而下泄为蛋白尿的主要病机。近年来，在肾病综合征的发生机制方面进行了大量的研究，多数学者认为NS的发生与细胞免疫功能紊乱、体液免疫功能紊乱、白细胞介素功能紊乱、自由基的毒性以及内分泌功能紊乱有关[7]新近的研究在探讨肾小球滤过屏障、找寻致蛋白尿因子和遗传好发基础虽取得了一定突破[8]，但NS发生的确切机制尚不清楚。2中医分型NS目前尚无统一的分型标准。多数学者采用第二次全国肾病专题学术讨论会通过的标准[9]，本证分为四型：肺肾气虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、气阴两虚；标证分为：外感、水湿、湿热、血癖、湿浊。曹思泽[10]等结合本虚标实表现进行辨证，临床分为脾虚兼湿夹瘀型、脾虚兼湿热夹瘀型、肾虚兼湿夹瘀型、肾虚兼湿热夹瘀型、脾肾阳虚兼湿夹瘀型、气阴两虚兼湿热夹瘀型、肺虚兼湿夹疲型、肺虚兼湿热夹瘀型。陆军等[11]将66例原发性成人NS患者按中医辨证并分为4型：阳虚型、气虚型、湿热型和瘀水交阻型。行肾活检发现，微小病变(MCD)及系膜增殖性肾炎(MSPGN)以阳虚型表现为主(16/24)；局灶节段硬化(FSGS)以气虚型为主(8/12)；IgA肾病以湿热型为主(6/10)；膜增殖型(MPCN)以气虚和瘀水交阻型多见；膜性肾病(MN)表现较弥散。结论：NS的中医辨证与病理类型有较好的相关性。3临床治疗3.13.1.1中医治疗辨证论治辨证论治是中医学的基本特点，正确的辨证论治对提高临床疗效具有重要意义，从临床报道看，分型很杂但多数临床报道以正虚为主，以邪实为标。孙炜[12]等将小儿肾病综合征分四型论治，风邪兼夹型用麻黄附子细辛汤或越婢加术汤加减；脾肾阳虚型用真武汤加减；肝肾阴虚型用知柏地黄丸加减；气滞血瘀型用桃红四物汤加减，同时配合营养疗法，不仪有利于患儿康复，而且能明显改善患儿营养状况，疗效较满意。30 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文时振声[13]则主张脏腑辩证，强调治标的重要性：从肺论治，适用于疾病初起阶段或面浮肢肿者，舌淡可用麻桂五皮饮，舌红可用越婢五皮饮，如全身水肿则在其它疗法上加入宣肺之品，如麻黄、杏仁、苏叶等；从脾论治，如属脾气虚则用防己黄芪汤合防己茯苓汤治之，如属脾阳虚则用实脾饮；从肾论治，如肾阳虚则用真武汤或济生肾气汤治之，肾阴虚则用六味地黄汤加牛膝、车前子或猪荃汤；从标治，时振声认为本身即为水湿内停或水湿泛滥，但水肿产生还可同时伴有气滞血瘀、湿热等标证，因此从标治可有攻邪逐水、行气利水、活血利水、清热利水。攻邪逐水选用禹功散或大腹水冲散(牛黄、昆布、海藻、牵牛子、桂心、葶苈子、椒目)；行气利水选用大橘皮汤、导水茯苓汤，活血利水选用当归芍药散或桂枝茯苓丸加牛膝、车前子之类。清热利水选用加减程氏萆解分清汤(车前草、萆解、丹参、茯苓、苍术、白术、黄柏、牛膝、薏苡仁)，如湿热显著者亦可前后分清，用疏凿饮子、己椒苈黄丸之类治疗。朱辟疆[14]将NS分为4个主要证型，分述如下：①脾肾气虚型：用补肾健脾法，常用方药为党参、白术、黄芪、山药、苡仁、菟丝子、茯苓、巴戟天、陈皮、甘草、大枣等；②脾肾阳虚型：用温补脾肾法，常用方药为熟地黄、山萸肉、熟附片、桂枝、山药、党参、白术、仙灵脾、巴戟天、干姜等；③肝肾阴虚型：用滋肾养肝法，常用方药为地黄、山英肉、茯苓、丹皮、牛膝、五味子、麦冬、太子参、龟版、枸杞、旱莲草、甘草等；④气阴两虚型：用养阴益气法，常用方药为黄芪、太子参、山药、丹皮、牛膝、莲子、麦冬、山萸肉、茯苓、炙甘草等。3.1.2专方治疗张明[15]用自拟康肾汤(玉米须、黄芪、益母草、石苇、茯苓、薏苡仁、蒲公英、车前子、鸡内金、泽漆、大黄、三七、水蛭、冬虫夏草)为主方，辨证加减治疗肾病综合征46例，完全缓解24例，总有效率达89.1%。郭贵才[16]根据“形不足者温之以气，精不足者补之以味”的治则，自拟消蛋白汤(黄芪、女贞子、旱莲草、山药、红花、山茱萸、白术、鸡内金、当归、苡仁、白芍、车前子、连翘、芡实、蝉蜕)健脾益气、补益肝肾，治疗肾病蛋白尿11例，结果痊愈5例，有效4例，无效2例。金氏[17]以柴苓汤(柴胡、生甘草、泽泻、桂枝各10g，黄芩、白术、党参、猪苓、茯苓各15g，制半夏6g为主方，并根据患者不同情况进行加减治疗。如阴虚火旺者去桂枝，重用黄芩至30g；血浆蛋白低者，加苍术10g，苡仁、山药、黑大豆各30g；激素减至小量后，出现畏寒、食少者，适当加重甘草至15-20g，桂枝20～30g；兼有湿热者，31 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文加上茯苓、凤尾草、半枝莲各30g，治疗激素依赖型肾病综合征21例，完全缓解16例，基本缓解2例，有效3例。3.1.3单味药及提取物治疗肾病综合征的一味药治疗已取得了较好的疗效。孙氏[18]报道用单味鱼腥草代茶饮治疗难治性肾病取得一定疗效。雷公藤称为中药的“激素”能改善肾小滤过膜的通透性。对难治性肾病也有较好的疗效。有报道16例用激素无效、依赖的肾病患者，经改用雷公藤治疗后收到良好的效果[19]。马氏[20]认为对出现激素依赖者，雷公藤可作为替代治疗，帮助激素下撤，而且不存在激素的副作用。黄邵树[21]采用黄芪注射液辅助治肾病综合征，以减少尿蛋白及改善低蛋白血症。结果：黄芪注射液可降低血小板粘附率，增加肾血流量，促进蛋白合成，达到减少尿蛋白，低蛋白血症的目的。该药副作用小，对心血管系统、糖代谢、脂代谢无不良影响，适合临床应用。此外，还有如当归、丹参、水飞蓟素、葛根素、野黄芩甙、人参、大黄等中药治疗肾病综合征的大量报道，均肯定其疗效。3.1.4中医特色疗法①穴位敷贴：刘晓膺[22]以肾敷灵(山黄芪、白术、仙灵脾、附子、川芎、三棱等药组成)外敷肾俞、三阴交等穴位辅助治疗小儿难治性NS12例，同时给子激素冲击疗法、强的松足量长程疗法并服用补肾健脾中药。结果原来对激素耐药的8例患儿，产生了激素效应，症状得到缓解。认为以温肾补虚、活血化瘀药物外敷，让药力经皮肤直接渗透，循经至脏达病所，可增强内服中药的作用。②穴位注射：王樟连等[23]穴位注射治疗慢性肾小球肾炎52例，其中肾病型8例。方法为：黄芪注射液穴位注射足三里、肾俞、脾俞，并根据不同症状进行辨证治疗，尿白细胞增高加用鱼腥草注射液注射中极穴，尿红细胞增高加用当归注射液注射血海穴。每穴1m1，隔天1次，10次为1疗程。2个疗程后，尿蛋白消失或减少，总有效率为96%。③中药外洗法:难治性NS常因低蛋白血症、低血容量、反复水肿、血液的高凝状态及长期服肾上腺皮质激素等并发深部静脉血栓。朱永芳[24]身痛逐瘀汤内服，陈艾煎水熏蒸加外洗，治疗肾病综合征并下肢静脉血栓1例，1周后患肢完全康复活动自如。3.2西医治疗[25～34]肾病综合征的治疗不应仅以减少或消除蛋白尿为目的，有时这一目的是难以达到的。应重视保护肾功能，减缓肾功能恶化的程度，预防合并症的发生。32 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文3.21一般处理3.211休息与活动当肾病综合征时应以卧床休息为主。卧床可增加肾血流量．有利于利尿，并减少对外界接触以防交叉感染。但应保持适度床上及床旁活动，以防肢体血管血栓形成。当肾病综合征缓解后可逐步增加活动，有利减少合并症，降低血脂。如活动后尿蛋白增加(恢复期常出现活动后蛋白尿)则应酌情减少活动。3.212饮食治疗因病人常伴胃肠道粘膜水肿及腹水，影响消化吸收。应进易消化、清淡、半流汁饮食。①钠盐摄入：水肿时应进低盐饮食。每日摄取食盐2—3g，禁用腌制食品，尽量少用味精及食碱。②蛋白质摄入：控制蛋白摄入，慢性肾病综合征肾功能不良者宜优质低蛋白饮食，而肾病综合征肾功能正常者，可高蛋白饮食。不主张静脉给蛋白，因不能纠正低蛋白血症，反而增加肾脏负担[31]。③低脂肪摄入：脂肪含量的摄入应低于总热量30%，鼓励饮食降血脂并避免乙醇摄入。④微量元素朴充：由尿中丢失的铜、锌、铁等元素，可由正常饮食中补充。3.22对症治疗3.221利尿消肿处理NS水肿主要依靠利尿剂。但勿利尿过快、过猛，以免血液浓缩形成血栓，病人体重以每日下降0.5～l.0kg为宜。①渗透性利尿：静脉注射高张葡萄糖和果糖等生理物质增加血液内浓度，或静脉滴入肾小管不能重吸收的外源性溶质等。但当尿量不足400m1/d时慎用或禁用，以免其滞留及堵塞肾小管引起“渗透性肾病”导致急性肾功能衰竭。②抑制电解质吸收：常用双氢克尿噻、丁尿胺、夫噻米等髓襻利尿剂对严重或难治的肾病综合征水肿有效，长期给药，应间歇用药。利尿同时应注意体液和电解质失衡。③抗醛固酮类药物：醛固酮增多是肾病水肿的一个因素，可用安体舒通、氨苯蝶啶抑制醛固酮利尿。当肾小球滤过率降低时，禁用保钾利尿药，防止突发性高钾血症。④提高血浆胶体渗透压：静注血浆代用品如右旋糖酐或羟乙基淀粉等。⑤其它，可辅助应用超滤脱水消肿或进行自身腹水浓缩回输。3.222减少蛋白尿血管紧张转换酶抑制剂(ACEI)能通过抑制血管紧张素的生成，降低过高的肾小球内压，既可防止由于高蛋白饮食引起的尿蛋白排出增多，又可促进肝脏白蛋白的合33 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文成，对提高患者血浆蛋白浓度，改善低蛋白血症具有良好效果。此外，血管紧张素受体拮抗剂、长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂或利尿剂等，均可通过其长效的控制高血压作用而显示不同程度的减少尿蛋白。水杨酸类药物、消炎痛、布洛芬等有降低尿蛋白的作用，特别是与皮质激素合用时，对肾病综合征蛋白尿有一定疗效。但这类药疗效不稳定，应慎用。3.23糖皮质激素糖皮质激素一般遵循“首始足量、慢减、长期维持”用药原则，常用口服药为强的松及强的松龙，静脉应用药为甲基强的松龙。⑴常规治疗：起始用量为lmg/kg・d(40～60mg/d)，一般6～8周，个别可达12周;减药速度要慢，有效病例每2～3周减去原用录的5%～10%，当减至每日20mg时，易反跳，有减量应慎重观察：维持用药每日5～l0mg或隔口10～20mg顿服，共服6～12月或更久。⑵个体化治疗：①微小病变肾病及轻度系膜增生性肾炎所致NS；②膜性肾病所致NS；③膜性增生性肾炎、局灶节段性肾小球硬化及重症的系膜增生性肾炎所致的NS等均应采用个体化治疗方案。⑶某些难治性PNS(尤其少数病理类型为微小病变或轻度系膜增生性肾炎者)，在排除高凝状态和其它禁忌证后，可试用激素冲击疗法。甲基氢化泼尼松0.5～1.0g溶于5%葡萄糖静脉点滴，隔日1次，共3次，或氟美松30～150mg(或1～2mg/kg/次)加10%葡萄糖60～200m1静推或静滴，日1次，连续3日为1疗程，两周后行第2疗程，不超过3个疗程，成人量为冲击结束后暂停，第5日恢复强的松的诱导治疗(常规剂量)，也有报告，连用3日后，再于第5、7、9日同样用药1次，9天为1疗程，以第10日起改服氟美松6mg/d、待尿蛋白转阴2周，改为强的松并逐渐减至维持量。如1个月无效，可间隔l0～12天行第2疗程，一般3个疗程无效即停止，冲击期间可联用他药。要注意预防感染、水钠储留及消化道出血等副作用。3.24细胞毒药物主要用于激素依赖或激素无效的肾病综合征患者，可协同激素治疗减少激素的用量。如无激素使用的禁忌症，一般不作为单独使用或首选用药。①环磷酰胺（CTX）：是目前临床最常使用的细胞毒药物。可在肝脏内被肝细胞微粒体羟化，产生有烷化作用的代谢产物而发挥免疫抑制作用。一般可口服2～3mg/kg．d，分2次服用；或CTX0.2g加入生理盐水20～40ml内，隔日静脉注射，总量6～8g；对于病情较为严重的患者也可用CTX0.6～1.0g加入生理盐水200ml静脉点滴，每月1次，至总量150rng/kg。环34 贵阳中医学院2007届硕士研究生学位论文磷酰胺的主要副作用是骨髓抑制、肝损害，故在使用时应定期监测外周白细胞变化和肝功能悄况。此外，尚可引起出血性膀眺炎、胃肠道症状、脱发、性腺损害等。②苯丁酸氮芥：其作用机理与CTX相同，临床适应症也相同。由于本药的副作用较多，如较强的局部组织刺激作用、骨髓抑制作用和严重的胃肠道反应，临床较为少用。③环孢霉素：可抑制T细胞的增殖和激活，从而抑制多种细胞因子的表达而发挥免疫抑制作用。主要用于激索和细胞毒药物无效的肾病综合征患者。一般剂量为3～5mg/kg・d，分2次口服，3个月后逐渐减量(一般应根据血药浓度调整环孢霉素用量)、疗程为6～12个月。治疗过程中应注意血药浓度的变化，并观察肝功能。④他克莫司(FK506)：FK506目前多用于肾移植后抗排异反应。近年来也有学者将之用于肾病综合征的治疗，取得较好疗效，而且副们用较环孢素少。但由于其价格比较昂贵、故未能在临床上大规模地使用。⑤霉酚酸酯(MMF)：其代谢产物为霉酚酸,可非竞争性抑制肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)，阻止淋巴细胞的增殖，从而削弱B淋巴细胞的功能，减少抗体的产生。另外，霉酚酸还可抑制系膜细胞的增殖。霉酚酸酚的用法：1～2g/d，分2次口服。目前临床上霉酚酸酯多用于狼疮性肾炎的治疗，原发性肾病综合征的疗效尚需要更多的临床资料的观察。其治疗效果至少需维持治疗6个月以上。霉酚酸酯口服引起明显的胃肠道反应如严重的恶心、呕吐以及腹泻。当内镜检查显示有严重的食管炎和胃炎的时候，则需要减少药物的使用剂量或中止使用这些药物。在临床的使用过程中，粒细饱减少也很常见，这一点和使用硫唑嘌呤相似。同时，使用过程中机会性感染率也呈增高趋势。另外还有潜在的骨髓抑制和致癌作用。3.25降低血脂肾病综合征患者常伴有血脂增高，并与动脉硬化、血栓形成及进行性肾小球硬化等有关。近年的研究还发现，脂质可以刺激系膜细胞增殖和细胞外基质合成，单核—巨噬细胞的局部浸润和细胞因子的高表达，在肾脏疾病进展中起着重要作用。因此，降低血脂对于防止肾脏疾病的进行性发展保护肾功能，减少并发症的发生具有重要意义。目前临床上常用的调脂药有他汀类药物，常用药物有普伐他汀(Pravastatin,10～20mg，每日1次)、辛伐他汀(Simvastatin，5～10mg，每日1次)等。如仅有甘油三脂高者可考虑选非诺贝特(Fenofibrate，200mg，每日1次)。3.26抗凝治疗肾病综台征时常由于高凝状态而引起深静脉血栓形成或血管栓塞，是肾病综合征35