duli5-影响毒性作用的因素

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1、影响外源化学物毒性作用的因素外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式,到达靶器官、靶细胞，持续足够的时间和有效剂量，并与靶分子相互作用，才能够造成毒性作用。影响毒性作用的主要四类因素化学物因素机体因素联合作用环境因素在评价化学物毒性时，可设法对影响因素加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确。人类接触化学物时，这些影响因素并不能被控制，因此，以动物实验结果外推人时，或在制订预防措施时，都应予以注意。了解影响毒作用因素的意义一、化学物因素化学物的化学结构化学物的化学活性化学物的物理性质化学物的生物学活性一、化学结构（

2、一）化学结构与毒作用性质（二）化学结构与毒性大小1、取代基的影响（1）苯及苯的衍生物苯具有麻醉和抑制造血的功能，当苯环中的氢被甲基取代后(甲苯或二甲苯)抑制造血功能降低，但麻醉作用大于苯;被氨基取代后，会形成致高铁血红蛋白症的作用；被硝基(硝基苯)或卤素取代(卤代苯)后，产生肝毒性。（2）卤代烷烃类的卤素数此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4﹥CHCl3﹥CH2Cl2﹥CH3Cl。原因是卤素取代后，可使分子极性增加，容易与酶系统结合而使其毒性增加。❖基团位置与毒性：如苯环带有两

3、个基团时，大多数情况下是：➢对位﹥邻位﹥间位，如对-氨基酚﹥邻-氨基酚﹥间-氨基酚➢对称﹥非对称（极性）2、异构体和立体构型❖化学物同分异构体存在手征性（即对映体构型的右旋(R)和左旋(S)），对于生物转化和生物转运都有一定影响，从而影响毒性，如S(-)反应停的致畸性比R(+)反应停强烈。2、异构体和立体构型➢同系物的碳原子数：脂肪烃、醇、酮等同系物相比，碳原子数越多，则毒性越大。如烷烃随着碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，而麻醉作用反而减弱。3、同系物的碳原子数和结构的影响➢毒性：

4、乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能与不饱和键易代谢为环氧化物有关。4、分子饱和度➢外源化学物结构与主动转运载体的底物（如营养物和内源性物质）类似时，即可通过这些特异的载体系统吸收。5、与营养物和内源性物质的结构相似性❖研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义通过比较，预测同系新化学物生物活性推测化学物的毒作用机理按照人类要求生产高效低毒的化学物结构-活性关系研究，现已成为毒理学的一个重要分支溶解度电离度挥发度分散度纯度等二、理化性质均与其毒性或毒作用大小有关➢脂/水分配系数：是指化学物在脂相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相

5、与水相达到平衡时的常数。➢某种化学物的脂/水分配系数大，表明易溶于脂，反之表明易溶于水。（一）溶解度分散度：是指物质被分散的程度。即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散度越小。（二）分散度➢分散度影响毒物进入呼吸道的深度➢分散度影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解。➢影响化学物活性：颗粒越小即散度越大，表面积越大，生物活性也越强，如一些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异源性蛋白，引起发烧，而金属粉尘（锌尘、铜尘）则无此作用。➢常温下容易挥发的化学物，易形成较大蒸气压，从而易

6、于经呼吸道吸收，毒性大。（三）挥发性➢如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对急性毒性相同。但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的危害性低得多。❑pKa值不同化学物在pH不同的局部环境中电离程度不同，解离型的物质极性大，水溶性大，毒性小；非解离型正相反。（四）电离度三、不纯物原料往往混有溶剂，未参加反应的原料、杂质、合成副产品等，商品中往往还含有赋形剂或添加剂。■增加毒性■降低毒性化合物的结构、性质与毒性的关系化合物化合物结构理化性质碳原子数越多，毒性越大

7、卤素取代分子饱和度功能团性质和位置脂/水分配系数挥发度和蒸汽压分散度纯度二、机体因素主要包括➢物种间遗传学差异➢个体遗传学差异➢机体其他因素机体内环境的许多因素都可能影响化学物的毒作用一、物种间遗传学的差异➢不同物种（species)、品系(strain)的动物由于其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在差异。➢2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N－羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则不发生N－羟化，故不致癌。➢stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为15mg/kg，而NR小鼠

8、则为40mg/kg。➢是指化学物在接触条件完全相同的情况下，对某种生命物质的毒性较大，而对另一种生命物质的毒性较小的现象。选择毒性➢给毒理学中用某一种属（实验动物）来预测化学物对另一种属（人类）毒性效应时，造成一定困难或障碍。选择毒性的意义➢人们又利用生物的多样性和选择毒性，研究开发杀灭非期望型生命物质而对期望型生命