外源化学物毒性作用的影响因素

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1、第五章外源化学物毒性作用的影响因素1影响毒性作用的因素化学物因素；机体因素；环境条件；化学物的联合作用。2第一节化学物因素3化学结构理化特性毒物的剂型不纯物含量毒物的生物学活性进入机体的途径4一、化学结构研究意义开发高效低毒的新化学物；推测新化学物的毒作用机制；预测新化学物的毒性效应；预测新化学物的安全接触限量。5化合物的化学结构化合物的理化性质化合物的化学活性化合物的生物活性6HHHHHH麻醉作用抑制造血机能抑制造血不明显麻醉作用增强CH4苯(一)取代基的影响7HHHHHHNH3麻醉作用抑制造血机能具有形成高铁血

2、红蛋白作用8HHHHHHNO3麻醉作用抑制造血机能硝基苯或卤代苯具有肝毒性9烷烃类取代基愈多，毒性愈大CH4

3、3NO3HHHHHHNO3NO313某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转运和生物转化的各个阶段都可能受到影响。14酶通常以高度立体和对映体选择性方式与其底物交互作用，对对映体区别对待，不同的同分异构物代谢的比率可能不同。15苯(a)芘被特异的细胞色素P-450同工酶CYPlAl立体选择性地代谢为(+)-7R，8S环氧化物，再被环氧化物水解酶代谢为(-)-7R，8R二氢二醇，进而被代谢为(+)-苯并(a)芘7R，8S二氢二醇，9S，10R环氧化物，其羟基和环氧化物是反式(反镜像物)。这一有完全结构7R，8S，9

4、S，10R的(+)-反镜像物的直接诱变性和致癌性最高。16当化学物的外消旋混合物被给予动物时，要么立体选择性地代谢，形成两种或更多不同的异构产物，要么只有一种同分异构物被代谢。17甲烷和乙烷；丙烷起：麻醉作用、脂溶性；（三）同系物的碳原子数和结构的影响CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH318-氟羧酸的比较毒性碳原子数是奇数的毒性大于偶数；直链化合物毒性大于异构体：庚烷>异庚烷，正己烷>新己烷；成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷烃的麻醉作用>开链烃19(四)分子饱和度碳原子数相同

5、时，不饱和键增加，其毒性亦增加。乙烷<乙烯<乙炔20外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。（五）与营养物和内源性物质的相似性氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铬和锰通过铁转运机制吸收；铅在肠管经由钙转运系统主动吸收；百草枯通过主动吸收进入肺组织21试图寻找出分子的结构与其效应的定量关系，预测新分子的生物活性。毒性与化学结构的关系研究QSAR定量构效关系（quantitativestructureactivityrelationship，QSAR）22化学物在体内转运与其疏水性()有关；在

6、作用部位反应与其电性效应参数()和立体效应参数(Es)有关。Hansch方程Log1/c=a+b+cEs+d23在多环烃化学物中K区环氧化合物的致癌性亦不如7，8-二氢二醇或9，10-二氢二醇强。后来，Jernia等提出了湾区(bayregion)理论，认为湾区的末端环，在代谢活化和致癌性方面起关键作用，该区正离子的稳定愈高，则致癌性愈强。苯并(a)芘的湾区所形成的终致癌物9，10-二氢二醇环氧化物比之其他部位的环氧化合物，更易形成正碳离子，致癌作用亦最强。24QSAR分析方法分类第一类采用的结构描述为分子的

7、整体物化性质，如偶极矩、溶解度、亲电性等；第二类取分子的局部的拓扑性质，即基因、碎片等为结构描述因子。得出与特定活性有关的性质或性质组合。25化学物的理化特性对于它进入机体的机会和在体内的代谢转化过程均有重要影响。二、理化性质26砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3）铅化物固态化学物氟化氢(HF)、氨；二氧化氮(NO2)气态化学物(一)溶解性27脂/水分配系数大：简单扩散，通过生物膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统；脂/水分配系数小：离子化基团，在生理pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收，易随尿排出体外。血/气分配

8、系数28亲水性小分子(<200)：能经膜孔(直径为0.4nm)以滤过方式越过膜；离子化合物（小离子）：钠离子为水合物，则不能通过膜孔。（二）大小29分散度越大粒子越小，其比表面积越大，表面活性越大分散度引起金属热；影响进入呼吸道的深度；影响进入呼吸道的溶解度30大于10μm颗粒在上呼吸道被阻；5μm以下的颗粒可达呼吸道深部；小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排