外源化学物毒性作用的影响因素1

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1、成都中医大学公共卫生学院毒理学教研室刘蜀坤E-mail:lsklsk_888@163.comTel:13882203127第五章影响毒性作用的因素毒性作用(毒性)毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。外源性化学物造成机体损害的能力。毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响：化学物因素毒物与机体所处的环境条件机体因素化学物的联合作用第一节化学物因素化学结构理化特性不纯物含量化学物的稳定性毒物的生物学活性毒物进入机体的途径一、化学结构化合物的化学结构化合物的理化性质化合物的化学活性化合物的生物活性取

2、代基的影响异构体和立体构型同系物的碳原子数和结构的影响分子饱和度与营养物和内源性物质的相似性一、化学结构HHHHHHCH3麻醉作用抑制造血机能例1麻醉作用1、取代基的影响苯环中的氢被甲基取代HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血机能例2具有形成高铁血红蛋白作用1、取代基的影响苯环中的氢被氨基取代1、取代基的影响例3烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，CH3Cl

3、：γ和δ－六六六急性毒性强，β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；β、δ－六六六则对中枢神经系统有抑制作用。带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位>邻位>间位，分子对称的>不对称的。3、同系物的碳原子数和结构的影响：烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大。但碳原子数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低)。4、分子饱和度碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。为何大部分毒物

4、不饱和键增加其毒性随之增加？5、与营养物和内源性物质的相似性某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠管经钙转运系统主动吸收。脂水分配系数，血气分配系数溶解度分散度，分子大小挥发性比重电离度和荷电性二、理化性质1、溶解度①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上

5、呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统？2、分散度粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。大于10μm颗粒在上呼吸道被阻，5μm以下的颗粒可达呼吸道深部，小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性。分子大小较小分子量的亲水分子以滤过的方式通过生物膜。3、挥发性有些有机溶剂的LD50值相似

6、，即其绝对毒性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性可以相差较大。如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg／L，即其绝对毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1／11，所以苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，实际上比苯的危害性为低。在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。相对毒性:将物质的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性。相对毒性指数对有机溶剂来说，更能反映化合物经呼吸道吸收的危害程度。4、比重：地窖、火灾、环境5、电离度和荷电性：只有非离子化可简单扩散

7、通过脂质双分子层；空气中的化学微粒的荷电性影响其在空气中的沉降速度和呼吸道的阻留率。三、不纯物和化学物的稳定性在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。例:除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷(TCDD)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口LD50的400万分之一。因此，即

8、使2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影响其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T本身所致。二噁英四、毒物进入机体的途径实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同。在相同化合物剂量下，接触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽相同。一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射>腹腔注射肌肉注射经口>经皮。第二节机体因素物种间遗传学差