外源化学物的特殊毒性致癌

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1、外源化学物的致癌作用恶性肿瘤是目前危害人类生命健康的严重疾病之一。世界卫生组织统计资料表明,全球癌症每年发病1000万人,死亡700万人,是仅次于心血管病的人类第2号杀手。恶性肿瘤对人类健康的危害80%-90%的人类癌症和环境因素有关，其中化学因素约占90%以上。研究化学物致癌作用已有二百多年的历史。最早关于化学物致癌研究1775年发现煤烟和煤焦油可以引起烟囱清扫工发生阴囊癌，其原因可能与其幼年接触煤烟尘有关。百年后发现苯胺染料生产工人可得膀胱癌，化学致癌问题逐渐引起人们得关注。一、人类化学致癌物化学致癌作用:环境中的有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化,并发展成为肿瘤的过程.化学致癌物(

2、chemicalcarcinogen):凡能引起动物和人类的的肿瘤,增加其发病率或死亡率的化合物.分类遗传毒性致癌物Genotoxiccarcinogens非遗传毒性致癌物nongenotoxiccarcinogens直接致癌物间接致癌物无机致癌物终致癌物促长剂内分泌调控剂免疫抑制剂细胞毒剂过氧化物酶体增殖剂固体物质根据致癌物的致癌作用分类组1:对人类是致癌物，87种；组2:对人类是很可能或可能致癌物组2A:对人类很可能是致癌物，63种；组2B:对人类是可能致癌物，234种；组3:现有证据不能对人类致癌性进行分类，493种；组4:对人类可能是非致癌物，1种。国际癌症研究中心（2002）二、化学

3、致癌物的代谢活化与灭活前致癌物近致癌物终致癌物代谢酶代谢酶不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其代谢产物才具致癌作用的化合物。前致癌物经代谢活化过程形成一种或一系列中间代谢产物，必须经进一步代谢活化，才能形成终致癌物。前致癌物(precarcinogens)近致癌物(proximatecarcinogens)直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称。终致癌物(ultimatecarcinogens)三、化学致癌物作用的靶子DNA靶非DNA靶纺锤丝DNA修复、基因表达调控相关酶一、化学致癌作用--多因素、多基因参与的多阶段过程（一）多因素遗传因素环境因素化学物理生物（二）

4、多基因（原）癌基因抑癌基因凋亡基因肿瘤易感基因化学致癌过程（三）多阶段引发阶段促长阶段进展阶段总起来说，癌症的发生是一个多阶段逐步演变的过程，细胞通过一系列进行性的改变而向恶性发展。在这一过程中，常积累多种基因改变，其中既有原癌基因的激活和高表达的发生，也有抑癌基因和凋亡基因的失活，还涉及大量细胞周期调节基因功能的改变。这一过程可以由于先天遗传的缺陷而较早发生（即源于遗传种系细胞的癌症），也可由于后天的各种环境因素作用导致体细胞基因突变而在生命的较晚时期发生（此类通常更为多见）。因此，将癌症的发生人为划分为启动期、促进期和发展期。由于需要积累的突变涉及很多基因，因此，这个癌症

5、进展的过程一般长达数年到数十年。癌症的发生是在多种环境致癌物、致癌因子或致癌条件的协同作用下，经过起始、促进、积累（进展）这样一个多阶段的顺序化过程，在不同阶段相继有不同原癌基因(proto-oncogene)的激活、抑癌基因(tumorsuppressorgene)的失活和细胞凋亡(apoptosis)调节失控，使细胞的增殖、分化与凋亡三者之间的平衡失调，最终导致肿瘤的形成。二、细胞增殖与致癌作用三、细胞程序性死亡与致癌过程细胞凋亡apoptosis：是细胞循自身程序结束其生命的主动死亡的过程，是由基因控制的个别细胞发生的自主有序的死亡，具有特征的形态和生化改变。确保正常发育、生长，维持内环

6、境稳定，发挥积极的防御功能。凋亡过程受体cAMPCa2+神经酰胺凋亡相关基因激活信号转导细胞膜细胞核凋亡诱导因素+Dnase激活Caspases激活死亡信号蛋白酵素四、DNA修复与致癌过程五、某些非遗传机制与致癌过程如：石棉、激素、免疫抑制剂、多氯联苯、TCDD涉及：细胞间隙连接通讯、信号转导、纺锤丝、DNA修复系统、基因表达调控系统等。化学毒物致癌性判别一、短期试验（一）致突变试验（二）恶性转化试验又称细胞转化试验(三)哺乳动物短期致癌试验1.小鼠肺肿瘤诱发试验2.大鼠肝转变灶诱发试验3.小鼠皮肤肿瘤诱发试验4.雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验二、哺乳动物长期致癌试验（一）动物选择对诱发肿瘤的易感

7、性。因此，要考虑物种、品系、年龄和性别。物种的选择对受试物有特定的靶器官时尤为重要。如大鼠对诱发肝癌敏感，小鼠对诱发肺肿瘤敏感。品系不同，表现也不同，如同是小鼠，A系及亚系诱发肺肿瘤敏感。还应考虑自发肿瘤，应选自发率较低者。年龄多使用断乳或断乳不久的动物，性别一般是雌雄各半。（二）动物数量为避免假阴性，每组动物数较一般毒性试验为多。一般每组动物数雌雄各50只。如当对照肿瘤自发率为1%，而染毒组肿瘤