外源化学物致癌作2

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1、第二节外源化学物致癌作用chemicalcarcinogenesis环境有害因素特别是化学致癌问题是当今社会倍受关注的热点之一，因为：①近年来肿瘤发病率和死亡率不断增高，发癌年龄年轻化；②查明了遗传因素和病毒的生物学因素虽与肿瘤发生有关。但并非是导致肿瘤发病率增高的主要原因；③发现环境化学污染和某些物理有害因素（如紫外线）与肿瘤发病率密切相关。WHO指出,人类癌症90%与环境因素有关，其中主要是化学因素。1775年——英国Pott阴囊癌（煤烟）1895年——德国Rehn职业性膀胱癌（染料）1915

2、年——日本山极和市川试验性皮肤癌（煤焦油）1930年——多环芳烃动物皮肤癌1945年——英国Case职业性膀胱癌（染料）肿瘤指有分裂潜能的细胞受致癌因素的作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物，在人体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。化学致癌作用(chemicalcarcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。化学致癌物(chemicalcarcinogen)是指具有化学致癌作用的化学物质。一、化学致癌机制二、化学致癌物的分类三、观察化学毒物致癌作用的基

3、本方法一、化学致癌机制一、化学致癌的遗传机制学说1.化学致癌的多阶段学说致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响化学致癌过程：引发阶段促长阶段进展阶段（initiation）（promotion）（progression）2.化学致癌的癌基因学说随着体细胞突变致癌研究深入，提出了癌基因（oncogene)致癌的概念，即携带致癌遗传信息的基因

4、就是癌基因。。正常细胞中也存在着在核酸水平及蛋白质产物水平与病毒癌基因高度相似的DNA序列，称为原癌基因(proto-oncogene，c-onc)。在正常细胞中c-onc的表达并不引起恶性变，其表达受到严密控制，并似乎对机体的生长和发育具有作用。肿瘤细胞的遗传学改变除涉及癌基因外，还涉及另一类基因，即肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene或onco-suppressorgene），或称抗癌基因（antioncogene），肿瘤抑制基因可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状的表达，只有当它自己不能

5、表达或其基因产物去活化才容许肿瘤性状的表达。也就是说正常细胞转化为肿瘤细胞最早涉及两类基因的遗传学改变，即癌基因和肿瘤抑制基因的改变。(1)、癌基因（oncogene）和原癌基因（proto-oncogene）：(2)、抑癌基因（anti-oncogene）二、化学致癌的非遗传机制学说有些致癌物并不具有与DNA作用引起突变或基因改变的能力,如促长剂、石棉、激素。一、化学致癌机制一化学致癌机制前致癌物终致癌物细胞含错配碱基细胞死亡不分化的癌分化的肿瘤致癌物-DNA加合物引发的细胞正常细胞活化转移DN

6、A结合修复DNA复制错配修复失败DNA修复促长进展二、化学致癌物的分类IARC将化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报告)和对实验动物致癌性资料分为四级（2002，878）：组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。87组2，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两组，即组2A和组2B。组2A，对人类很可能(probably)是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。63组2B，对人类是可能(possible)致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不

7、充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。234组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。493组4，对人类可能是非致癌物。1根据致癌机制分类1.遗传毒性致癌genotoxiccarcinogens直接致癌物间接致癌物无机致癌物2.非遗传毒性致癌non-genotoxiccarcinogens促长剂●激素调控剂细胞毒剂●过氧化物酶体增殖剂免疫抑制剂●固态物质第二节化学致癌物的分类一、用于致癌物筛选的短期试验（一）致突变试验：①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验)

8、;②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小鼠骨髓微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验;③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修复诱导(细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验；④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c3T3细胞。第三节观察化学毒物致癌作用的基本方法一、用于致癌物筛选的短期试验：（二）哺乳动物短期致癌试验：哺乳动物短期致癌试验又称为有限体内试验，指时间有限(数月)，靶器官有限。较受重视的短期致癌试验有下列四种：1．小鼠皮肤肿瘤诱发试验：于小鼠