外源化学物致癌作用课件

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1、Chapter8ChemicalCarcinogenesisDept.ofToxicologySchoolofPublicHealthXinjiangMedicalUniversity目的与要求肿瘤已经成为人类健康的主要威胁之一，本章将介绍外源化学物在肿瘤的发生过程中有哪些作用及其检查方法。要求掌握：基本概念(化学致癌、化学致癌物)；化学致癌物的代谢活化；直接和间接致癌物；体细胞突变；癌基因和抑癌基因；化学致癌多阶段过程：引发、促长、进展；细胞增殖；细胞凋亡。内容概要引论第一节化学致癌过程第二节化学致癌机制第三节

2、化学致癌物的分类第四节观察化学毒物致癌作用的基本方法引论（Introduction）DefinitionsCANCER:“Amulticausal,multistagegroupofdiseasesthemechanismsofwhicharestillonlypartiallyknown”(IARCScientificPublications,1992)“Cancerisagroupofdiseasescharacterizedbyuncontrolledgrowthandspreadofabnormalcel

3、ls[…]thatcanresultindeath”(AmericanCancerSociety,2002)WhatmaycauseCANCER?HereditarydisordersChemicalsVirusesChronicinflammation……肿瘤是一类严重影响人类健康和生命的疾病肿瘤是可以预防的研究化学致癌作用具有重要的作用化学致癌作用(chemicalcarcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。化学致癌物(chemicalcarcinogen)是指具有化

4、学致癌作用的化学物质。毒理学中“癌”的概念是广义的包括：➢上皮细胞的恶性病变（癌）➢间质细胞的恶性病变（肉瘤）➢良性肿瘤第一节化学致癌过程ProcessofChemicalCarcinogenesis癌变的阶段学说是在上世纪40年代，Rous、Mottram和Bemblum等提出化学致癌的两阶段学说，即引发(启动，initiation)和促长(promotion)两个阶段。致癌性多环芳烃和巴豆油诱发小鼠皮肤乳头瘤处理（涂抹背部皮肤）肿瘤发生说明iiiiiiii+足量引发剂可诱发肿瘤i--------一次用引发剂不

5、诱发肿瘤-ppppppp-促长剂本身不诱发肿瘤ippppppp++一次用引发剂后，多次用促长剂可诱发肿瘤ipp------促长剂必须多次重复i--ppppp+引发作用不可逆ppppppi-促长剂仅在引发剂后才可诱发肿瘤i=引发剂；p=促长剂；-=未处理化学物致癌作用的过程一、化学致癌作用--多因素、多基因参与的多阶段过程肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性引发阶段（initiation)、促长阶段(promotion)、进展阶段(progression)引发阶段

6、化学物或其活性代谢物（亲电子剂）与DNA作用，导致体细胞突变成引发细胞的阶段。三个细胞功能：致癌物的代谢、DNA修复和细胞增殖。特点：时间短；不可逆；无阈值。是引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。可能机制：干扰细胞信号传递途经、改变基因表达；改变细胞周期调控，选择性促进引发细胞的增殖；抑制程序性细胞死亡（凋亡）特点：早期可逆，晚期不可逆；对生理因素调节的敏感性，如衰老、饮食和激素促长阶段进展阶段从引发细胞群（癌前病变、良性肿瘤）转变成恶性肿瘤的过程，在进展期肿瘤获得生长、侵袭和转移。可能机制：有丝分裂装置的

7、紊乱、端粒功能改变、DNA低甲基化、重组、基因易位和基因扩增主要特征就是核型不稳定。引发阶段是指化学物或其活性代谢物(亲电子剂)与DNA作用，导致体细胞突变成引发细胞的阶段。在引发过程中至少有三个细胞功能是重要的，即致癌物的代谢，DNA修复和细胞增殖。促长阶段是引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。进展阶段是从引发细胞群(癌前病变、良性肿瘤)转变成恶性肿瘤的过程，在进展期肿瘤获得生长、侵袭和转移。1、不可逆2、经引发的“干细胞”在形态学上无法识别3、对外源性化学物质和其他化学因素敏感4、存在自发的引发作用（内

8、源性）5、需要通过细胞分裂“固定突变”6、剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的最大反应7、引发作用必须发生在促长作用之前，“纯”引发作用在无促长时不导致肿瘤1、基因和细胞水平可逆2、促长剂通常是非致突变物，需要持续和反复暴露3、促长剂的有效性仅出现在引发作用之后4、促长细胞群（promotedcellpopulation)的存在取决于促长剂的持续存在5、剂量-反应显