影响毒性作用的因素

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1、第5章影响毒作用的因素外源性化合物的毒性作用受许多因素的影响，其对外源性化合物的安全性评价、毒理学研究的设计及其资料的评估十分重要。1毒物因素2环境因素3机体因素4化学物的联合作用1毒物因素1.1化学结构1.2理化性质1.3不纯物含量与化学物的稳定性1.4毒物进入机体的途径1.5毒物的剂型1.6溶剂1.7毒物的浓度与容积1.1化学结构毒物的构-效关系有助于预测新化合物的毒性。1.1.1同系物的碳原子数与分子饱和度1.1.2烃基与卤素取代1.1.3羟基和氨基1.1.4酸基和酯基1.1.5构型1.1.6有机磷1.1.1同系物的碳原子数与分子饱和

2、度烷烃中从丙烷开始至庚烷,随碳原子数增加,麻醉作用增强,其后因水溶性过小,麻醉作用反而减弱；甲醇、丁醇、戊醇的毒性较乙醇、丙醇大；甲醛在体内可转化成甲醇和甲酸，毒性较大；随后的高级脂肪醇毒性逐渐减小。分子中不饱和键增多，活性增大而毒性增强。如对眼结膜的刺激作用，丙烯醛大于丙醛，丁烯醛大于丁醛。1.1.2烃基与卤素取代对非烃类化合物分子中引入烃基，使脂溶性增高，易于透过生物膜，毒性增强。但烃基结构可增加毒物分子的空间位阻，从而使毒性增强或减弱。卤素有强烈的吸电子效应，结构中增加卤素使分子极性增加，更易与酶系统结合，使活性增强。如氯化甲烷对肝脏

3、的毒性强弱顺序为：CCl4＞CHCl3＞CH2Cl2＞CH3Cl＞CH4，麻醉作用的强弱顺序为CHCl3＞CH2Cl2＞CH3Cl＞CH4。1.1.3羟基和氨基芳香族化合物中引入羟基，分子极性增强，毒性增强。如苯引入羟基成苯酚后具弱酸性，易与蛋白质分子的碱性基团结合，与酶蛋白有较强的亲和力，毒性增大。多羟基的芳香化合物毒性更强。脂肪烃引入羟基成为醇类，麻醉作用增强，并可损伤肝脏。胺具有碱性，易与核酸和蛋白质的酸性基团反应，易与酶发生作用。胺类化合物活性强弱依次为伯胺（RNH2）＞仲胺（RNHR’）＞叔胺（RNR’R’’）。1.1.4酸基和酯

4、基酸基一般指羧基（-COOH）和磺酸基（-SO3H），引入分子中时，水溶性和电离度增大，脂溶性降低，难以吸收和转运，毒性降低。如苯甲酸的毒性较苯低，人工合成染料中引入磺酸基也可降低其毒性。酸基经酯化后，电离度降低，脂溶性增高，使吸收率增加，毒性增大。1.1.5构型机体内的酶对化学物质的构型有高度特异性。当化合物为不对称分子时，酶只能作用于一种构型。同分异构体：毒性一般对位＞邻位＞间位。如二甲苯、硝基酚、氯酚等。但也有例外，如邻硝基苯醛的毒性大于对硝基苯醛。旋光异构体：受体或酶多只与一种旋光异构体结合产生生物效应。且多以左旋体（L-型）与受体

5、或酶结合产生效应，如L-吗啡。少数以右旋体（D-型）与受体或酶结合产生效应，如D-尼古丁较L-尼古丁的毒性大。1.1.6有机磷有机磷杀虫剂一般为五价磷化合物，其结构通式为：R’（O）Y（O、S）PR’’（O）XR’、R’’为烷基，其碳原子数越多毒性越强，如异丙基＞乙基＞甲基。Y为氧时较为硫时的毒性大。X为苯基时，其毒性与苯环上的取代基性质有关，毒性大小顺序为：-NO2＞-CN＞-Cl＞-H＞-CH3＞-C4H9＞-CH3O＞-NH2。若同为-NO2，则与取代位置有关，一般对位＞邻位＞间位。1.2理化性质化合物的物理性质可影响其毒性，其主要物

6、理性质包括：1.2.1油/水分配系数1.2.2电离度1.2.3挥发度和蒸汽压1.2.4分散度1.2.1油/水分配系数油/水分配系数是物质在油相和水相溶解达到平衡时的平衡常数。前述其直接影响化合物的吸收、分布、转运、代谢与排泄过程，故与毒性大小密切相关。一般脂溶性高的易于吸收而不易排泄，在体内停留时间长而毒性大。如有机汞化合物的脂溶性大小与其神经毒性大小顺序为：甲基汞＞苯基汞＞醋酸汞＞氯化高汞。化合物一般在体液中的溶解度越大毒性越大。如砒霜（As2O3）的溶解度与毒性较雄黄（As2S2）大。1.2.2电离度电离度及化合物的pKa，前述对于弱酸

7、或弱碱性有机化合物，在正常体内环境pH条件下，其电离度越低，非离子型比例越高，越易吸收而难以经肾脏排泄，毒性作用越强；反之越难以吸收而易于排泄，毒性越小。1.2.3挥发度和蒸汽压液体毒物在常温下容易挥发则易于形成较大蒸汽压，易通过呼吸道和皮肤进入机体。如汽油、四氯化碳、二硫化碳易于挥发而通过空气对机体引起损害。有些毒物的绝对LD50相同，但因其挥发度不同，实际毒性相差较大。如苯乙烯的LD50与苯相同，但其挥发性较苯小，因此实际危害（相对毒性）比苯小得多。1.2.4分散度粉尘、烟、雾等固体物质，其毒性与分散度有关。颗粒越小、分散度越大，越易进

8、入呼吸道深部，生物活性越强。粒径大于10微米的空气颗粒在呼吸道上部被阻，而小于5微米的颗粒才能进入呼吸道深部。经口摄入的固态化合物，其分散度也影响其被消化吸收的速度和吸收率，从而