帕金森病多巴胺转运体异常及药物干预研究

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1、帕金森病多巴胺转运体异常及药物干预研究【摘要】多巴胺转运蛋白(Dopaminetransporter，DAT)是位于多巴胺能神经元突触前膜的多巴胺能再摄取位点，调控突触间隙内多巴胺的浓度;它的多少能间接反映黑质-纹状体通路多巴胺能神经元的数量及功能，故脑DAT被认为是多巴胺能神经元的标志物。DAT在帕金森病(parkinson′sdisease，PD)的发生发展过程中起重要作用。文章从DAT的结构、分布、功能及其转运调节、与PD的关系及药物干预等方面进行了综述。【关键词】帕金森病;多巴胺转运体;综述　　帕金森病(parkinson′sdisease，

2、PD)是一种以静止性震颤、运动迟缓、肌张力增高和姿势平衡障碍为典型临床症候群的缓慢进展的中枢神经系统退行性疾病，主要源于中脑黑质致密部多巴胺(dopamine，DA)神经元退行性变导致的DA与乙酰胆碱平衡失调。目前，PD的发病机制尚未完全阐明，近年来的研究表明，DA能神经毒素MPP+等物质是通过DAT进入神经元的，且单光子发射计算机断层扫描(SPECT)显示早期PD病人的DAT水平明显降低。多巴胺转运蛋白(dopaminetransporter，DAT)位于中枢多巴胺能神经元末梢，是一种膜蛋白。对DAT进行深入广泛的研究，将有助于PD病因的阐明、早期

3、诊断和预防药物进展。　　1DAT的结构　　DAT是一种膜蛋白，属于Na+/Cl-依赖性转运蛋白，DAT约含620个氨基酸，分子量约70KD。具有12个跨膜功能区，跨膜区主要由20～24个疏水氨基酸组成，有5个细胞内氨基酸链和6个细胞外氨基酸链将这些功能区连接起来构成完整的DAT。近年来，对PD的DAT结构的研究主要集中在基因水平，在Lecouteur等[1]对高加索人群的相关分析中，发现在PD病人中520bp的等位基因有显著升高,国内由广州王建等[2]的研究中也得到相同结论。赵晓萍等[3]研究表明，DAT编码基因的异常与PD发生密切相关，可能与种族等

4、有关。　　2DAT的分布、功能及其转运调节　　2.1DAT的分布研究发现，DAT主要由黑质纹状体DA能神经元胞体、树突、轴突合成和表达，分布在树突和轴突的浆膜上。　　2.2DAT的功能神经递质结束的方式有两种，一种是将递质迅速代谢为无活性的物质，另一种则通过突触前膜或胶质细胞再摄取突触间隙的递质。多巴胺能神经元突触传递结束的方式属于后者，DAT则为该生理功能的物质基础。通过细胞膜上Na+-K+–ATP酶的供能，多巴胺从神经元中被释放后很快由DAT再摄取，所以DAT能调控突触间隙中多巴胺的有效浓度，使多巴胺对突触前和突触后受体进行时间依赖性的激动。　　

5、2.3DAT的转运调节许多因素可以调节DAT的转运：①第二信使与蛋白激酶系统。cAMP类似物使培养的下丘脑神经元的DAT活力产生快速反应，而花生四烯酸代谢抑制剂显著地抑制纹状体对DAT的摄取，表明DAT功能受到信号转导过程的影响[4，7]。近来确认在DAT和相关的转运体中存在公认的蛋白激酶,提示不同的信号转导通路可以调节DAT的功能。②受体调节。D2受体亚型对DAT的转运功能有调节作用，二者呈现出同向变化[5]。③离子调节。Na+、K+和Cl-在DAT转运过程中发挥作用，但其在DAT识别中的作用仍不清楚[6]。④细胞膜电压对DAT的调节。电生理研究表

6、明，DAT对DA的转运具有电压依赖特征,细胞膜的电压发生变化则影响到DAT的功能。⑤其它。NO和Zn也影响DAT的转运过程[7，8]。　　3DAT与PD　　3.1DAT与PD的病因机制研究由于分子生物学技术的应用，对DAT的作用有了深一层的认识，DAT已成为调节DA神经系统功能的重要环节。目前发现直接与DAT相互作用的物质主要有两类：一类是与DAT结合后被直接转运至突触前神经元细胞，其中除了内源性神经递质DA外，还有神经毒物1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)的代谢产物1-甲基-4苯基吡啶(MPP+)和精神兴奋药物苯丙胺(AMP)

7、。DA在代谢过程中可以产生自由基等一系列毒性物质，通过DAT的介导造成了对DA能神经元的损伤[9]。MPTP是一种化工原料,是脂溶性的化合物，在脑内经MAO-B催化，氧化为MPP+,DA能神经毒素MPP+再通过DAT进入神经元对其进行损伤，其损伤的机理可能是MPP+抑制了线粒体复合体I的活性，导致氧化应激反应，产生了大量氧自由基，从而导致神经元损伤[10，11]。Kitayama(1992)[12]将克隆的DATcDNA转染至正常的非洲绿猴肾细胞COS中并使之表达,结果发现这些肾细胞也具有了累积MPP+的能力，并表现出COS细胞乳酸脱氢酶释放增多、与

8、β-肾上腺素能受体结合力下降等中毒现象。Kitayama(1993)[13]还发现DAT的不同跨膜功能区功能