转运体与药物研究.pdf

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1、转运体与药物研究Transporters&PharmaceuticalResearch引言转运(Transport):包括药物吸收、分布与排泄等过程。当药物代谢对药物体内过程影响较小时，转运成为药动学特征的重要原因。药物转运多是药物的透膜位移过程。引言药物体内过程和药物效应产生多与药物的透膜密切相关。药物透膜方式：被动转运(Passivetransport)载体介导转运(Carrier-mediatedtransport)o介导药物摄取o介导药物外排膜动转运(Membranemobiletransport)OUTLINE1、转运体的分类2、转运体的功能3、转运体的底物4、

2、药物研究中的转运体研究1.转运体的分类可溶性物质载体(SoluteCarriers,Slc)已发现48个亚家族，364个成员。ABC转运体(ABCTransporters)已发现7个亚家族，49个成员。其中P-糖蛋白（P-gp）属于B亚家族，MRPs属于C亚家族。质子/寡肽转运体(POT)现仅发现2个成员。1.转运体的分类1.转运体的分类1.转运体的分类缩写全称极性组织分布可溶性物质载体(Slc)NTCP钠离子依赖性牛胆磺酸协转运多肽BLHOATP1A2有机阴离子转运多肽1A2BLH(verylow),BOATP1B1有机阴离子转运多肽1B1BLHOATP1B3有机阴

3、离子转运多肽1B3BLHOCT1有机阳离子转运体1BLH,He,MOCT2有机阳离子转运体2BLKOAT1有机阴离子转运体BLKMATE1多药和毒化和物外排蛋白1AK,HPGT前列腺素转运体BLUABST顶侧钠离子依赖型胆酸转运体BL:细胞基底膜;A:细胞顶侧;H：肝细胞;B：脑；U：广泛分布;He：心；M：肌肉；CH：胆管上皮细胞；K：肾1.转运体的分类质子/多肽转运体(POT)hPepT1寡肽转运体1AIntestinehPepT2寡肽转运体2AIntestineBL:细胞基底膜;A:细胞顶侧;H：肝细胞；B：脑；U：广泛分布（肝、胎盘、心肺、肾、脾、小肠）；He：心；M：肌肉

4、；CH：胆管上皮细胞；K：肾1.转运体的分类ABC转运体MRD1/P-gp多药耐药基因/P-糖蛋白AUBSEP胆盐分泌蛋白AHMDR3多药耐药基因/P-糖蛋白AHABCA1AH,Si,MoMRP1多药耐药相关蛋白1BLUMRP2多药耐药相关蛋白2AH,Si,KMRP3多药耐药相关蛋白3BLH,CHMRP4多药耐药相关蛋白4AKMRP5多药耐药相关蛋白5UMRP6多药耐药相关蛋白6BL,AUBL:细胞基底膜;A:细胞顶侧;H：肝细胞；B：脑；；K：肾；U：广泛分布（肝、胎盘、心肺、肾、脾、小肠）；He：心；M：肌肉；CH：胆管上皮细胞；Mo：单核细胞OUTLINE1、转运体的分类2、

5、转运体的功能3、转运体的底物4、药物研究中的转运体研究2.1细胞摄取(CellUptake)可溶性物质摄取载体(Slc)肝细胞基底膜(窦状小管)的转运体可介导药物与内源性代谢物的肝细胞摄取，属于可溶性药物载体(Slc)。大部分这类转运体均可介导双向转运，转运的方向与底物的浓度梯度有关。底物在肝细胞中的浓度很高时，此类转运体也有外排功能。2.1细胞摄取(CellUptake)脂溶性药物主要通过被动转运方式透过生物膜；可溶性物质(如有机阴离子、有机阳离子)主要通过转运体的作用透过生物膜；有机阴离子的转运有机阴离子转运多肽(OATP)有机阴离子转运体(OAT)有机阳离子

6、的转运有机阳离子转运体(OCT)胆酸、胆盐等内源性物质的转运钠离子依赖性牛胆磺酸转运多肽(NTCP)顶侧钠离子依赖性胆酸转运体(ABST)2.2药物外排泵的功能(CellEfflux)ABC转运蛋白肝细胞胆管侧膜中存在ATP依赖性药物外排泵(ABC转运蛋白)，可逆向100～1000倍的浓度梯度将药物及其代谢物泵出肝细胞到胆汁中。其功能可根据其存在部位的不同，归纳为抑制摄取、促进排泄。限制其底物的胃肠道吸收，限制其底物在脑与胎盘等部位的摄取；促进其底物在肝、肾、小肠的排泄。2.2药物外排泵的功能(CellEfflux)药物外排泵的底物大多数为脂溶性较强的化合物，其

7、外排过程需要消耗ATP。有机阴离子的外排MRP2胆酸、胆盐等内源性物质BSEP两性有机阳离子与中性化合物MDR1/P-gp磷脂MDR1/mdr2介导分泌OUTLINE1、转运体的分类2、转运体的功能3、转运体的底物4、药物研究中的转运体研究3.1Slc的底物(人)OATP-AOATP-CSubstratesNTCPOATP-BOATP8PGTOCT1OATP1OATP2内源性物质Taurocholate＋＋＋－＋＋Glycocholate＋＋－＋＋Es